Contemporary aspects of pathogenetically substantiated therapy of adenomyosis

Full Text

В структуре генитального эндометриоза аденомиоз является наиболее часто встречающейся формой, которая отмечается в 12–50 % наблюдений [1, 7]. Лечение аденомиоза представляет собой одну из наиболее дискутируемых проблем в современной гинекологии. В связи с этим поиск новых методов или алгоритмов консервативного лечение аденомиоза представляется весьма актуальным. В настоящее время доказана роль других, ранее неизвестных факторов в развитии аденомиоза, а именно: нарушения процессов апоптоза, пролиферации, неоангиогенеза, стромообразования [4, 10]. В литературе описаны вещества, обладающие антипролиферативным, антиангиогенным и проапоптотическим действием, в частности индол-3-карбинол и эпигаллокатехин-3-галлат. Индол-3-карбинол обладает мощной противоопухолевой активностью, патогенетически воздействуя на основные звенья развития гиперпластических процессов в организме. Эпигаллокатехин-3-галлат — один из представителей катехинов — обладает сильнейшей антиоксидантной активностью, сопоставимой с сетокоферолом, а также противовоспалительным, антипролиферативным и антиангиогенным действием.

Влияние этих препаратов изучено на различных патологических моделях в исследованиях ученых разных стран [9, 10]. Однако пока недостаточно научных исследований, оценивающих эффективность данных препаратов при аденомиозе. Известно, что при эндометриозе концентрация b-эндорфина в периферических мононуклеарах в лютеиновую фазу достоверно снижена. Наиболее важный клинический симптом эндометриоза — болевой синдром — также свидетельствует о снижении концентрации b-эндорфина в мозге и плазме крови. ТЭС-терапия за счет повышения концентрации b-эндорфина эффективно купирует синдром тазовых болей. Кроме этого транскраниальная электростимуляция головного мозга приводит к нормализации психосоматического статуса, оказывая временное стресс-лимитирующее действие, устраняя симптомы депрессии, нервного напряжения, повышая нервно-психическую устойчивость [5]. В связи с этим целью нашего исследования явилась оценка эффективности применения препаратов, содержащих индол-3-карбинол и эпигаллокатехин-3-галлат в комплексе с натуротерапевтическими методами (ТЭС-терапии и гирудотерапии) в зависимости от морфологической степени аденомиоза.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Обследовано 205 женщин с диффузным аденомиозом. Пациенткам было проведено клинико-лабораторное, эхографическое, доплерометрическое, гистероскопическое обследование с пункционной биопсией миометрия. На основание данных обследований из 205 обследованных женщин у 67 верифицировали аденомиоз І степени (1-я группа), у 79 — аденомиоз ІІ степени (2-я группа), а у 59 — аденомиоз ІІІ степени (3-я группа). У 67 пациенток первой группы, у которых основными симптомами были мажущие темно-коричневые выделения из половых путей до и после месячных, альгодисменорея и диспареуния, назначили ТЭС-терапию (транскраниальная электростимуляция), 1 курс, затем индинол по 2 капсулы два раза в день и эпигаллат по 2 капсулы два раза в день во время еды в течение 6 месяцев и в конце лечения еще 1 курс ТЭС-терапии. Курс ТЭС-терапии состоял из 10 ежедневных процедур по 30 минут и начинался во 2-й фазе менструального цикла перед обычным усилением болевого синдрома (на 20–23-й день цикла) и захватывал 3–5 дней

начала следующего цикла. Использовался аппарат ТРАНСАИР-01, генерирующий биполярные импульсы с частотой 77,5 Гц. Сила тока подбиралась индивидуально и составляла от 1,4 до 2,4 Ма. Во второй группе у 79 больных аденомиозом ІІ степени основными симптомами были мажущие темно-коричневые выделения из половых путей до и после месячных и болевой синдром. Пациенткам с аденомиозом ІІ степени (2-я группа) назначили гирудотерапию, 1 курс, ТЭС-терапию, 1 курс, затем индинол по 2 капсулы два раза в день и эпигаллат по 2 капсулы два раза в день во время еды в течение 6 месяцев и в конце лечения еще 1 курс ТЭС-терапии и 1 курс гирудотерапии. Лечение медицинскими пиявками (гирудотерапия) проводилось в условиях дневного стационара. Постановка пиявок осуществлялась в гинекологическом кресле эндовагинально, в верхней трети влагалища, преимущественно в проекции боковых сводов. На один сеанс ставилось от 2 до 4 пиявок. Длительность процедуры составила в среднем 30–40 минут. Проводили от 5 до 7 сеансов. У 32 (54,2 %) пациенток с аденомиозом ІІІ степени (3-я группа) основным симптомом был выраженный болевой синдром. Лечение данных пациенток было таким же, как и у больных аденомиозом ІІ степени (2-я группа). А у 27 (45,8 %) пациенток третьей группы основным симптомом была гиперполименорея. Данная группа больных получала агонисты гонадотропин-релизинг-гормона (бусерелин-депо по 3,75 мг/мес. внутримышечно в течение 3 месяцев). Затем индинол по 2 капсулы два раза в день и эпигаллат по 2 капсулы два раза в день во время еды в течение 6 месяцев. В лечении больных с аденомиозом использовали индинол (индол-3-карбинол, капсулы по 300 мг) и эпигаллат (эпигаллокатехин-3-галлат, капсулы по 500 мг). Эффективность терапии оценивали по клиническим проявлениям и методом УЗИ, доплерометрии с ЦДК (цветное доплеровское картирование). Оценивали следующие клинические симптомы: болевой синдром, альгодисменорею, диспареунию, гиперполименорею. Степень болевого синдрома определяли с помощью предложенной C. Mac Laverty, P. Shaw (1995) системы оценки выраженности болей и дисменореи в баллах: 1–3 балла — слабая боль, 4–6 — умеренная, 7–9 — сильная. Применяли тест САН (оценка самочувствия, активности, настроения). Тяжесть депрессии оценивали по вопроснику депрессий Бека. УЗИ с доплерометрической оценкой кровотока осуществляли с помощью ультразвукового аппарата Sonoline G40 (фирма Siemens). Проводилось цветное доплеровское картирование с последующей оценкой кривых скоростей кровотока в маточных артериях. Определение параметров, характеризующих кровоток, оценивали до начала лечения на 20–23-й день менструального цикла и затем через 3, 6, 12 и 24 месяца после лечения. Статистическую обработку полученных результатов проводили с использованием общеупотребительных методов параметрической и непараметрической статистики. Методы описательной (дескриптивной) статистики включали в себя оценку среднего арифметического (М), средней ошибки среднего значения (m) — для признаков, имеющих непрерывное распределение;

а также частоты встречаемости признаков с дискретными значениями. Для оценки межгрупповых различий значений признаков, имеющих непрерывное распределение, применяли t-критерий Стьюдента. Статистическая обработка материала выполнялась на ЭВМ с использованием стандартного пакета программ прикладного статистического анализа (Statistica for Windows v. 6.0). Критический уровень достоверности нулевой статистической гипотезы (об отсутствии значимых различий или факторных влияний) принимали равным 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ОБСУЖДЕНИЕ

У 49 (73,1 %) пациенток первой группы, где основными симптомами были мажущие темно-коричневые выделения из половых путей до и после месячных, на фоне проводимой терапии отмечено полное исчезновение основного симптома через три месяца, и последующие 2 года наблюдения темно-коричневые выделения из половых путей до и после месячных их не беспокоили. А у 18 (26,9 %) больных первой группы, где основными симптомами были альгодисменорея и диспареуния, на фоне проводимого лечения наблюдалось полное исчезновение симптомов, и на протяжении 2 лет жалобы отсутствовали. По тесту САН все пациентки отметили улучшение самочувствия, настроения, работоспособности, качества жизни в целом. Уровень депрессии до лечения составлял 24 балла, после лечения — 9 баллов. У больных с аденомиозом І степени (1-я группа) до лечения индекс резистентности (ИР) в маточных артериях в среднем составил 0,77 ± 0,03. При ЦДК определялась выраженная васкуляризация в гетеротопических участках. Через 3 месяца после терапии появилась тенденция к увеличению численных значений ИР в маточных артериях. Но достоверное повышение ИР в маточных артериях по сравнению с показателем до лечения наблюдалось через 6 месяцев — 0,87 ± 0,01 (р < 0,01), и в течение последующих 2 лет наблюдения он оставался стабильным. При ЦДК определялись единичные сосуды в контактном миометрии. У всех больных с аденомиозом ІІ степени (2-я группа), у которых основными симптомами были мажущие темно-коричневые выделения из половых путей до и после месячных и болевой синдром, на фоне проводимой терапии наблюдалось полное исчезновение мажущих темно-коричневых выделений через три месяца, и последующие 24 месяца наблюдения этот симптом не беспокоил. У 71 (89,9 %) женщины с аденомиозом ІІ степени

(2-я группа) наблюдалось полное исчезновение болевого синдрома (выраженность болевого синдрома до лечения оценивали в 4–6 баллов, умеренная), и на протяжении двух лет боли их не беспокоили. Остальные 8 (10,1 %) женщин отметили уменьшение интенсивности болей (выраженность болевого синдрома до лечения оценивали в 7–9 баллов, сильная). По тесту САН 75 (94,9 %) пациенток отметили улучшение самочувствия, настроения, работоспособности, качества жизни в целом. Уровень депрессии до лечения составлял 28 баллов, после лечения — 12 баллов. ИР в маточных артериях до лечения в среднем составлял 0,95 ± 0,02; после лечения через 3 месяца — 0,88 ± 0,02, через 6 месяцев — 0,84 ± 0,02 и в течение 24 месяцев наблюдения ИР оставался стабильным. У 24 (88,9 %) женщин из 27 с аденомиозом ІІІ степени (3-я группа), у которых основным симптомом была гиперполименорея, на фоне проводимой терапии через три месяца наблюдалось уменьшение интенсивности и продолжительности месячных. Они стали менее обильными и менее продолжительными (3–4 дня) на протяжении 24 месяцев наблюдения. Средний гемоглобин (Hb) у этих пациенток до лечения в среднем составил 105,3 ± 3,5, через 3 месяца — 115,5 ± 5,3, через 12 месяцев — 125,3 ± 2,8, через 24 месяца — 127,1 ± 1,7. Остальные 3 пациентки, которые не отметили эффекта от проводимой терапии, подверглись оперативному лечению. У 28 (87,5 %) женщин из 32 с аденомиозом ІІІ степени (3-я группа), у которых основным был болевой синдром, наблюдалось его полное исчезновение (выраженность болевого синдрома до лечения оценивали в 7–9 баллов, сильная), и на протяжении двух лет боли их не беспокоили. Уменьшение интенсивности болей отметили только 4 (12,5 %) пациентки из данной группы (выраженность болевого синдрома до лечения оценивали в 7–9 баллов, сильная). По тесту САН 52 (88,1 %) пациентки отметили улучшение самочувствия, настроения, работоспособности, качества жизни в целом. Уровень депрессии до лечения составлял 30 баллов, после лечения — 14 баллов. ИР в маточных артериях до лечения в среднем составлял 0,97 ± 0,03; после лечения через 3 месяца ИР был 0,90 ± 0,02, через 6 месяцев — 0,85 ± 0,02, и в течение 24 месяцев он оставался стабильным.

Таким образом, результаты доплерографии показали, что у больных с аденомиозом І степени наблюдался низкорезистентный маточный кровоток, что свидетельствует о повышенной васкуляризации матки в начальных этапах развития заболевания. Снижение сосудистой резистентности в маточных артериях у больных с аденомиозом непосредственно связано с инициацией процессов ангиогенеза в матке. Повышение терминального объема сосудистого русла приводит к снижению периферического сосудистого сопротивления кровотоку, что, в свою очередь, вызывает снижение индексов сосудистой резистентности. Улучшение клинической симптоматики заболевания, повышение численных значений ИР в маточных артериях при аденомиозе І степени свидетельствуют о патогенетическом воздействии терапии. В то же время у пациенток с аденомиозом ІІ–ІІІ степени наблюдался высокорезистентный кровоток, что говорит об ухудшении кровотока в сосудистом бассейне матки и согласуется с данными автора [3]. В связи с этим нами было проведено исследование некоторых показателей гемостаза у 205 пациенток с аденомиозом (см. табл. 1).

Таблица 1. Состояние гемостаза у пациенток в зависимости от степени аденомиоза.

Приведенные в таблице 1 данные свидетельствует о тенденции к гиперкоагуляции и накоплению продуктов деградации фибрина (ПДФ) у пациенток, страдающих аденомиозом ІІ–ІІІ степени. Тем самым подтверждается метаболический компонент тазовых болей при аденомиозе ІІ–ІІІ степени, обусловленный гемостазиологическими нарушениями. Положительные результаты от проводимой консервативной терапии свидетельствуют о влиянии данного лечения на патогенетические механизмы возникновения и прогрессирования аденомиоза. Гирудотерапия, обладая тромболитическим и антитромботическим эффектами [6], приводит к улучшению микроциркуляции и уменьшению локальной ишемии в миометрии, что приводит к купированию болевого синдрома при аденомиозе ІІ–ІІІ степени. Гирудотерапия также повышает локальный иммунитет, стимулирует выработку В-лимфоцитов, Т-хелперов [6], что имеет значение при развитии клинически активных форм аденомиоза. Транскраниальная электростимуляция головного мозга приводит к нормализации психосоматического статуса, оказывая временное стресс-лимитирующее действие, устраняя симптомы депрессии, нервного напряжения, повышая нервно-психическую устойчивость, то есть влияет на механизмы, играющие роль в развитии аденомиоза. Кроме этого ТЭС-терапия направлена на регуляцию взаимоотношений в системе гипоталамус — гипофиз — яичники, способствуя высвобождению b-эндорфинов, которое вызывает тоническое (базальное) торможение секреции гонадотропин-релизинг-гормонов, приводящее к снижению уровня гонадотропинов и активности пролиферативных эстрогенных влияний на мио- и эндометрий [5]. Кроме того, b-эндорфины способны активировать NK-клетки и Т-хелперы, тем самым способствуя стимуляции иммунного ответа на опухолевый рост [5]. И наконец, индол-3-карбинол и эпигаллокатехин-3-галлат обладают антиэстрогенным [4], антиангиогенным и антипролиферативным воздействием, блокируют сигнальные пути, стимулируемые ростовыми факторами (эпидермальным фактором роста, фактором роста фибробластов, инсулиноподобным фактором роста I типа), индуцируют процесс апоптоза в опухолевой ткани [8].

Таким образом, c целью уменьшения клинических проявлений аденомиоза в начальных этапах развития заболевания и с целью профилактики прогрессирования оправдано проведение следующего лечения (см. рис. 1): ТЭС-терапия (транскраниальная электростимуляция), 1 курс, затем индинол по 2 капсулы два раза в день и эпигаллат по 2 капсулы два раза в день во время еды в течение 6 месяцев и в конце лечения еще 1 курс ТЭС-терапии [2].

Рис. 1. Алгоритм предложенной терапии в зависимости от морфологической степени и симптомов заболевания.

При аденомиозе ІІ степени с болевым синдромом целесообразно дополнить данное лечение гирудотерапией с целью улучшения микроциркуляции и уменьшения локальной ишемии в миометрии, что приводит к купированию болевого синдрома при аденомиозе ІІ–ІІІ степеней [2] (см. рис. 2).

Рис. 2. Алгоритм предложенной терапии в зависимости от морфологической степени и симптомов заболевания.

При аденомиозе ІІІ степени с основным симптомом гиперполименореи целесообразно назначение агонистов гонадотропин-релизинг-гормона (бусерелин-депо по 3,75 мг/мес. внутримышечно в течение 3 месяцев). Затем индинол по 2 капсулы два раза в день и эпигаллат по 2 капсулы два раза в день во время еды в течение 6 месяцев [2] (см. рис. 3).

Рис. 3. Алгоритм предложенной терапии в зависимости от морфологической степени и симптомов заболевания.

Таким образом, проведенные исследования позволили получить достоверные доказательства патогенетически опосредованных связей между особенностями кровообращения матки, процессами неоангиогенеза, пролиферации в миометрии и степени распространения заболевания, что позволит выбрать адекватные методы консервативного лечения. Использование препаратов индинол и эпигаллат, влияющих на основные патогенетические механизмы развития аденомиоза, открывает новое направление в терапии данного заболевания, а натуротерапевтические методы — новые возможности в комплексной терапии аденомиоза.

About the authors

Arutyun F Arutyunyan

Author for correspondence.
Email: h.harutyunyan76@mail.ru
MD, PhD, Associate Professor Russian Federation

Sergey N Gaydukov

Email: gaiducovsn@rambler.ru
MD, PhD, Dr Med Sci, Professor, Head Russian Federation

Vitaly N Kustarov

Email: prof.kustarov@gmail.com
MD, PhD, Dr Med Sci, Professor Russian Federation

References

Supplementary files