Профилактическая тиреоидэктомия у детей из семейс синдромами МЭН как метод предупреждения медуллярного рака щитовидной железы

Полный текст

Множественной эндокринной неоплазией (МЭН) принято считать опухолевое поражение двух и более эндокринных желез с повышенной продукцией гормонов. В состав синдромов МЭН, как правило, входят опухоли нейроэктодермального происхождения с аутосомно-доминантным путем наследования. В настоящее время установлены три варианта подобных синдромов. Вероятность заболевания у ближайших родственников больных составляет около 50 %. Синдромы МЭН иногда могут наблюдаться спорадически, без семейной истории. Синдром МЭН-1 (синдром Вермера): сочетание гиперплазии околощитовидных желез, опухолей гипофиза и островковых клеток поджелудочной железы. В редких случаях с синдромом Вермера могут быть ассоциированы другие новообразования, в частности рак щитовидной железы (ЩЖ).

Синдром МЭН-2а (синдром Сиппла) подразумевает сочетание тиреоидного рака, опухолей околощитовидных желез и феохромоцитом надпочечников. С наибольшим постоянством (до 97–100 % случаев) в составе синдрома Сиппла выявляется медуллярный рак щитовидной железы (МРЩЖ). Заболевание проявляется в возрасте 5–10 лет, пенетрантность МРЩЖ — 100 % [3, 4].

Семейные формы составляют до 25–60 % наблюдений МРЩЖ. С-клетки ЩЖ продуцируют большое количество тирокальцитонина, определение уровня которого является важнейшим диагностическим тестом при данной опухоли. Кроме того, медуллярные карциномы (как и многие другие апудомы) могут синтезировать самые разные гормоны, нейромедиаторы и гормоноподобные субстанции. Описан синтез клетками МРЩЖ хромогранина А, раково-эмбрионального антигена, соматостатина, вазоинтестинального пептида, субстанции Р, β-эндорфина, катехоламинов, серотонина, простагландинов, меланина, меланоцитстимулирующего гормона.

Семейный МРЩЖ обычно диагностируется легче по сравнению со спорадическим, благодаря данным семейного анамнеза. Семейные С-клеточные раки, в отличие от спорадических, часто мультицентрические, более склонны к лимфогематогенному распространению. В настоящий момент, согласно принятому в 2001 г. Консенсусу [7], диагноз семейной формы МРЩЖ устанавливается, если в семье имеется более 10 носителей RET-мутации (как больных, так и клинически здоровых), причем несколько из них старше 50 лет, и ни у кого из них нет, помимо МРЩЖ, иных компонентов синдрома МЭН-2а. В настоящее время семейный характер синдрома Сиппла доказывается наличием мутаций протоонкогена С-ret.

Феохромоцитомы надпочечников при синдроме МЭН-2а обнаруживаются у 40–60 % больных, как правило, позже МРЩЖ [1–4, 11]. В отличие от спорадических, эти опухоли часто двусторонние и злокачественные. Помимо катехоламинов, феохромоцитомы при синдромах МЭН могут продуцировать в большом количестве меланоцитспецифический антиген, β-меланоцитстимулирующий гормон, адренокортикотропный гормон.

В состав синдрома также входит гиперпаратиреоз, обусловленный аденомой, гиперплазией или раком околощитовидных желез, которые отмечаются у 20–60 % больных. Среди клинических проявлений гиперпаратиреоза преобладает мочекаменная болезнь, реже встречаются фиброзно-кистозный остеит и нефрокальциноз. Наиболее эффективно определение локализации пораженных желез путем сцинтиграфии с препаратами технеция.

Генетической причиной наследственных форм МРЩЖ является мутация в гене RET, в длинном плече 10-й хромосомы (10q11.2), впервые описанная в 1987 г. C. Mathew [10]. Протоонкоген RET состоит из 21 экзона и кодирует структуру рецептора тирозинкиназы, участвующую в контроле миграции, пролиферации и дифференцировки клеток нервного гребешка. Мутации приводят к замене цистеина на другую аминокислоту, что превращает нормальный протоонкоген RET в доминантный трансформирующий онкоген.

У 98 % семей с синдромом МЭН-2а мутации в гене RET обнаруживаются во внеклеточном домене этого гена, в одном из кодонов: 609, 611, 618, 620, 630 (экзон 10) и 634 (экзон 11) [5, 12]. Наиболее часто встречается мутация в 634-м кодоне, выявляемая у 80 % больных МЭН-2а.

Синдром МЭН-2в (синдром Горлина) характеризуется сочетанием МРЩЖ, феохромоцитомы, множественных неврином кожи и слизистых оболочек, гиперпаратиреоза и марфаноидного строения тела. Кроме того, часто при этом синдроме отмечается интестинальный ганглионейроматоз — дивертикулы толстой кишки и мегаколон (болезнь Гиршпрунга). В результате исследований пациентов с болезнью Гиршпрунга был обнаружен генетический дефект, сходный с таковым при МЭН-2в. Поражение околощитовидных желез наблюдается редко.

Синдром МЭН-2в типа встречается реже и составляет около 5 % в структуре МЭН-2. Путь передачи синдрома 2в тоже аутосомно-доминантный. Генетический дефект близок к таковому при синдроме Сиппла. Он заключается в мутации в области 918-го кодона RET-протоонкогена (экзон 16), в результате которой происходит замена метионина на треонин, и определяется у 95 % больных с синдромом МЭН-2в [9]. Вследствие мутации происходит конверсия RET-протоонкогена в активную форму. Опухоли, входящие в состав синдрома МЭН-2в, протекают крайне агрессивно, проявляя себя в раннем возрасте. Невриномы слизистых оболочек обычно диагностируются до 5 лет. Наличие фенотипических признаков — неврином слизистых оболочек — в 100 % случаев позволяет установить диагноз синдрома. В некоторых случаях в составе синдрома 2в типа встречаются другие опухоли, например, юкста-гломерулярная ренин-секретирующая опухоль почки; различные «неэндокринные» компоненты, например болезнь Гиппеля — Линдау. Синдром МЭН-2в — чрезвычайно редкое заболевание. На сегодняшний день в отечественной литературе описано около двух-трех десятков наблюдений синдрома МЭН-2в.

Ввиду высокой пенетрантности МРЩЖ в составе синдромов МЭН, достигающей 100 %, единственным эффективным способом лечения больных является тиреоидэктомия. Детям — носителям дефектного гена рекомендуется выполнение профилактической тиреоидэктомии в возрасте 3–5 лет при синдроме Сиппла и в возрасте 3–6 месяцев при синдроме Горлина. Превентивная тиреоидэктомия, выполненная детям с подтвержденной генетическим исследованием мутацией RET, позволяет избежать развития медуллярной карциномы и ее осложнений, служащих основной причиной летальности у этой группы пациентов [1–6, 8, 12].

Материал и методы

В клиниках Санкт-Петербургского центра эндокринной хирургии и онкологии более чем за 30-летний период (1974–2015) оперированы 29 325 тиреоидных пациентов. Среди них было выявлено 17 (0,06 %) наблюдений синдромов МЭН: 4 наблюдения MЭН-1, 11 — MЭН-2a и 2 — MЭН-2в. Синдром Сиппла обнаружен у 7 (0,024 %) детей (2 девочки и 5 мальчиков) в возрасте от 4 до 17 лет. Все дети были из семей, в которых один из кровных родственников страдал МРЩЖ. Семейный характер заболевания был подтвержден молекулярно-генетическими исследованиями, выявившими мутации в C634 (T1900C) в 11-м экзоне гена RET.

В 11 (6 %) наблюдениях из 183 больных МРЩЖ обнаружен синдром Сиппла. Наблюдение синдрома МЭН-2в было лишь одно.

Результаты и обсуждение

Приводим наши наблюдения семейного синдрома Сиппла.

1. Семья С.

Больной С., 25 лет, повторно обратился в клинику в январе 2000 г. с жалобами на приступы головной боли с дрожью, чувством страха. Болен около месяца, артериальное давление повышалось до 175 мм рт. ст. Два года назад оперирован в клинике по поводу мультицентрического (в пределах одной доли) МРЩЖ T3N1вM0 с метастазами в регионарные лимфатические узлы слева. Выполнена тиреоидэктомия, левосторонняя центральная и боковая шейная лимфаденэктомия. Гистологическое заключение: «МРЩЖ с распространением карциномы на капсулу и мышцы и метастазами в 9 из 16 регионарных лимфатических узлов». При обследовании в 2000 г. обнаружено образование в левом надпочечнике, высокая экскреция катехоламинов. Выполнена левосторонняя адреналэктомия, удалена опухоль диаметром 5 см. Гистологическое заключение: «Феохромоцитома». Послеоперационный период протекал без осложнений. В 2004 г. обнаружены метастазы МРЩЖ, выполнена фасциально-футлярная шейная лимфодиссекция справа (больной длительное время отказывался от операции). В 2011 г. диагностирована феохромоцитома единственного правого надпочечника, который был удален. Получает заместительную гормональную терапию, наблюдается в клинике.

Младший брат больного С., 23 года, перенес правостороннюю нефрэктомию в возрасте 1 года по поводу врожденного гидронефроза. В 17 лет выявлен МРЩЖ T4N1аM0 и предпринята паллиативная тиреоидэктомия, центральная и боковая шейная лимфаденэктомия. Спустя 4 года диагностирована феохромоцитома правого надпочечника, в связи с чем выполнена правосторонняя адреналэктомия. С 2003 г. больной неоднократно оперирован по поводу МРЩЖ: в 2003 г. удалены повторные метастазы слева; в 2007 г. — фасциально-футлярная диссекция шеи справа; в 2010 г. — селективная лимфаденэктомия слева. В 2013 г. пациент перенес левостороннюю адреналэктомию по поводу феохромоцитомы и атипичную резекцию левого легкого по поводу метастаза МРЩЖ. В марте 2014 г. выявлены повторные регионарные метастазы на шее; удален фокус МРЩЖ с резекцией мышечного слоя пищевода, бреющая резекция трахеи, резекция левого возвратного гортанного нерва, перстневидного и щитовидного хрящей. Сохраняется высокий уровень тирокальцитонина. Назначена терапия ингибиторами тирозинкиназы.

У отца этих пациентов в анамнезе операция по поводу МРЩЖ в возрасте 23 лет. Позже у него выявлена феохромоцитома надпочечника со злокачественным течением артериальной гипертензии. Неоднократно предлагались обследование и лечение в клинике, от которых пациент отказался. В 2000 г. больной внезапно умер на улице. При аутопсии выявлена феохромоцитома надпочечника массой около 1000 г. Родственники по материнской линии здоровы.

В семье старшего брата С., мужчины 25 лет, страдавшего, как его отец и младший брат, синдромом Сиппла, в 2002 г. родились дизиготные близнецы — девочка и мальчик. При генетическом исследовании всей семьи у мужчин, в том числе и у мальчика из пары близнецов, выявлена мутация в T1900C (C634R) в 11-м экзоне гена RET. При обследовании ребенка изменений в ЩЖ не было обнаружено, уровень кальцитонина не повышен. С целью профилактики МРЩЖ с семьей мальчика на протяжении 2 лет обсуждался вопрос о необходимости превентивного удаления ЩЖ. Согласие на операцию получено, когда мальчику исполнилось 5 лет. В ноябре 2007 г. выполнена тиреоидэктомия. Только при макроскопическом изучении препарата выявлен фокус МРЩЖ диаметром до 2 мм (рис. 1).

 

Рис. 1. Мальчик С., 5 лет. Макропрепарат удаленной щитовидной железы и паратрахеальной клетчатки с лимфатическими узлами (стрелкой указан фокус медуллярной карциномы)

 

Операция дополнена ипсилатеральной центральной лимфаденэктомией. При морфологическом исследовании верифицирован МРЩЖ без метастазов в удаленных паратрахеальных лимфатических узлах. Послеоперационный период протекал без осложнений.

В 2009 г. в семье младшего брата родился мальчик, при генетическом исследовании которого в 2012 г. тоже обнаружена мутация в T1900C (C634R) в 11-м экзоне гена RET. Уровень тирокальцитонина составил 6,72 пг/мл (N0,01–18,2). В феврале 2015 г. ребенку выполнена профилактическая тиреоидэктомия, паратрахеальная лимфаденэктомия. Морфологическое заключение: «ЩЖ обычного строения».

Таким образом, заболевание выявлено у 5 членов одной семьи, в трех поколениях (рис. 2).

 

Рис. 2. Родословная семьи С. Черным цветом обозначены члены семьи, больные синдромом МЭН-2а

 

2. Семья Т.

Мальчик Т., 6 лет, 2009 года рождения, обследован в связи с подтверждением синдрома МЭН-2а у отца. Выявлена мутация в 11-м экзоне гена RET — T1900C (C634R) в марте 2015 г. Из семейного анамнеза известно, что отец ребенка, мужчина Т., 37 лет, 20.02.2014 перенес лапаротомию, двустороннюю адреналэктомию по поводу двусторонних феохромоцитом. Спустя 2 мес. в той же клинике выполнена тиреоидэктомия по поводу предполагавшегося узлового эутиреоидного зоба. Морфологический диагноз: «Многофокусный МРЩЖ T2NхM0». При секвенировании ДНК выявлена мутация в 11-м экзоне гена RET — T1900C (C634R).

Ребенку выполнена профилактическая тиреоидэктомия, центральная лимфаденэктомия слева (рис. 3). Морфологический диагноз: «Ткань ЩЖ нормального строения, аденома ОЩЖ слева, лимфатические узлы с гистиоцитозом синусов. Случайной находкой оказалась бессимптомная паратироаденома. Дооперационный уровень кальция и паратгормона были нормальными, то есть это инциденталома околощитовидной железы — один из компонентов синдрома МЭН-2а. Иммуногистохимическое исследование обнаружило экспрессию кальцитонина +++ и крупноочаговую С-клеточную гиперплазию.

 

Рис. 3. Мальчик Т., 6 лет. Макропрепарат удаленной щитовидной железы и паратрахеальной клетчатки с лимфатическими узлами и аденомой околощитовидной железы (указана стрелкой)

 

3. Семья Н.

Пациентка Н., 17 лет, обследована в связи с выявлением синдрома МЭН-2а у матери. При секвенировании ДНК обнаружена мутация pC634S в 10q11.2 (RET). При УЗИ выявлено узловое образование левой доли ЩЖ, цитологически — коллоидный узел. Уровень тирокальцитонина был повышен до 16,6 пмоль/л (норма 0–1,5 пмоль/л). В декабре 2014 г. проведена тиреоидэктомия, центральная лимфаденэктомия. Диагностирован многофокусный МРЩЖ T1N0/T1N0M0.

Известно, что ее мать в возрасте 46 лет в другой клинике перенесла тиреоидэктомию, центральную лимфаденэктомию в марте 2014 г. по поводу узла ЩЖ, цитологически трактовавшегося как фолликулярная опухоль. Уровень тирокальцитонина был повышен до 517 пмоль/л (норма 0–1,5 пмоль/л). Морфологический диагноз: «Многофокусный МРЩЖ T1N0/T1N0M0. Секвенирование ДНК: мутация pC634S в 10q11.2 (RET)».

Обе женщины продолжают наблюдаться в клинике по поводу семейной формы МРЩЖ.

4. Семья Г.

Больная Г., 28 лет, в марте 2011 г. оперирована по поводу многофокусного МРЩЖ T1N0/T1N0M0, выполнена тиреоидэктомия, центральная лимфаденэктомия.

В марте 2017 г. при УЗИ шеи выявлено опухолевидное образование медиальнее левой сонной артерии и нарастание уровня тирокальцитонина. При тонкоигольной биопсии образования обнаружены клетки нейроэндокринной опухоли. В апреле 2017 г. пациентке выполнена боковая шейная лимфаденэктомия слева.

Из анамнеза известно, что ее мать в возрасте 49 лет (в 2006 г.) оперирована в по поводу МРЩЖ.

У пациентки трое детей от двух браков (рис. 4).

 

Рис. 4. Родословная семьи Г. Черным цветом обозначены члены семьи, больные синдромом МЭН-2а

 

Так как в 2015 г. при УЗИ обнаружен узел ЩЖ у старшей дочери, ей и ее матери выполнено генетическое исследование. Секвенирование ДНК показало: в 10q11.2 (RET) мутация pC634Y (c.1901G>A).

В ноябре 2015 г. дочери больной Г., девочке 12 лет, выполнена тиреоидэктомия, центральная лимфаденэктомия. Морфологический диагноз: «Многофокусный МРЩЖ T1N0/T1N0M0 (рис. 5); интратимическая аденома околощитовидной железы». Паратироаденома не сопровождалась клинико-лабораторными проявлениями гиперпаратиреоза.

 

Рис. 5. Девочка Г., 12 лет. Тиреоидэктомия, центральная лимфаденэктомия. Стрелкой указан левый возвратный гортанный нерв. Макропрепарат удаленной ЩЖ и паратрахеальных лимфатических узлов

 

В 2016 г. генетическое исследование проведено двум младшим детям больной Г. У одного из мальчиков, 10 лет, выявлена мутация, другой ребенок здоров.

В октябре 2016 г. среднему сыну пациентки, мальчику Г., 10 лет, выполнена профилактическая тиреоидэктомия. При дооперационном обследовании изменений в ЩЖ выявлено не было (рис. 6). Морфологический диагноз: «Ткань ЩЖ нормального строения».

 

Рис. 6. Мальчик из семьи Г., 10 лет. Профилактиктическая тиреоидэктомия. Щитовидная железа не изменена

 

Таким образом, у 3 из 7 детей тиреоидэктомия была профилактической, еще у четверых выявлен МРЩЖ, и у двух — аденомы околощитовидных желез. Послеоперационных осложнений не было. У 2 пациентов, которым были удалены паратироаденомы, наблюдался транзиторный гипопаратиреоз.

У 6 из 7 оперированных детей сохраняется нормальный уровень тирокальцитонина, паратгормона, что исключает МРЩЖ в сроки наблюдения от 6 месяцев до 7 лет. Многократное рецидивирование и метастазирование медуллярной карциномы отмечено у 17-летнего пациента после паллиативной тиреоидэктомии. Все пациенты получают заместительную терапию гормонами ЩЖ.

Заключение

Таким образом, синдромы МЭН могут наблюдаться в спорадическом и семейном варианте. Синдром Сиппла нами обнаружен у 7 (0,024 %) из 29 325 больных детей и взрослых. Все дети были из семей, в которых один из кровных родственников страдал МРЩЖ. Семейный характер заболевания был подтвержден молекулярно-генетическими исследованиями, выявившими мутации в C634 (T1900C) в 11-м экзоне гена RET. Только в 3 из 7 наблюдений тиреоидэктомия действительно оказалась профилактической. У 4 детей в удаленной ЩЖ обнаружены фокусы МРЩЖ. Всего же членам четырех семей, страдающим семейным синдромом МЭН-2а, было выполнено 22 операции.

Если у больного диагностирован синдром Сиппла, у всех его кровных родственников необходимо провести поиск мутации гена RET для выявления семейного МРЩЖ, аденом околощитовидных желез и феохромоцитом. Раннее удаление ЩЖ (у детей в возрасте до 5 лет) предупреждает МРЩЖ, а своевременная диагностика и адекватное хирургическое удаление новообразований околощитовидных желез и надпочечников обеспечивают выздоровление больных. У ближайших родственников необходимо ежегодно определять уровень кальция и кальцитонина, катехоламинов, ванилилминдальной кислоты и метанефринов, АКТГ, раково-эмбрионального антигена.

Об авторах

Зоя Сергеевна Матвеева

ФГБОУ ВО «СПбГПМУ» Минздрава России

Автор, ответственный за переписку.
Email: ikar122@list.ru

канд. мед. наук, ассистент, кафедра госпитальной хирургии с курсами травматологии и ВПХ

Россия, Санкт-Петербург

Анатолий Филиппович Романчишен

ФГБОУ ВО «СПбГПМУ» Минздрава России

Email: afromanchishen@mail.ru

д-р мед. наук, профессор, заведующий, кафедра госпитальной хирургии с курсами травматологии и ВПХ

Россия, Санкт-Петербург

Александр Вадимович Гостимский

ФГБОУ ВО «СПбГПМУ» Минздрава России

Email: gostimsky@mail.ru

д-р мед. наук, профессор, заведующий, кафедра общей медицинской практики

Россия, Санкт-Петербург

Кристина Викторовна Вабалайте

ФГБОУ ВО «СПбГПМУ» Минздрава России

Email: vabalayte@bk.ru

канд. мед. наук, доцент, кафедра госпитальной хирургии с курсами травматологии и ВПХ

Россия, Санкт-Петербург

Список литературы

Дополнительные файлы