Recurrent angioedema with normal C1-inhibitor: genetics determine the endotype

Cover Page

Cite item

Full Text

Open Access Open Access
Restricted Access Access granted
Restricted Access Subscription Access

Abstract

Hereditary angioedema with normal C1 esterase inhibitor is a rare genetic disorder characterized by periodical and unpredictable angioedema without quantitative and qualitative deficiency of C1-inhibitor. According to the modern classification, this disease can present as two different endotypes: bradykinin-mediated and endothelium dysfunction-associated. Diagnosis of this disease is complicated by the need to perform genetic screening because available laboratory tests (C1-inhibitor, its functionality, and C4 protein in blood plasma) are within normal values, functional molecular tests are not available, clinical data are limited to few cohorts and, for some genetic defects, to single clinical observations. Genetic examination of patients with recurrent angioedema expands the cohort of patients with hereditary angioedema and normal C1 esterase inhibitor.

The article describes 17 patients with hereditary angioedema with normal C1 esterase inhibitor who underwent treatment at a specialized center in Moscow. The bradykinin-mediated angioedema endotype was found in 13 patients (9 with mutation in PLG, 2 with mutation in FXII, and 2 with mutation in KNG1), and endothelium dysfunction-associated angioedema was diagnosed in 4 patients with mutation in MYOF (2 asymptomatic carriers). Currently, data on the clinical presentation, diagnosis, and therapy of patients are limited to single clinical cases and small clinical case series, thus further data collection is needed.

The publication contains unique data on the algorithm of diagnosis and selection of therapy in patients with angioedema and normal C1-inhibitor level.

About the authors

Marina S. Lebedkina

Moscow City Hospital 52

Author for correspondence.
Email: marina.ivanova0808@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-9545-4720
SPIN-code: 1857-8154

MD

Russian Federation, Moscow

Darya S. Fomina

Moscow City Hospital 52; The First Sechenov Moscow State Medical University (Sechenov University); Astana Medical University

Email: daria_fomina@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5083-6637
SPIN-code: 3023-4538

MD, Cand. Sci. (Med.), Assistant Professor

Russian Federation, Moscow; Moscow; Astana, Republic of Kazakhstan

Elena N. Bobrikova

Moscow City Hospital 52

Email: elena.bobrikova.69@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-6534-5902
SPIN-code: 5806-7260

MD

Russian Federation, Moscow

Yulia D. Yukhnovskaya

Moscow City Hospital 52

Email: yukhyuliya@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-0928-2054
SPIN-code: 1688-2416
Russian Federation, Moscow

Anna A. Roppelt

Moscow City Hospital 52

Email: roppelt_anna@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5132-1267
SPIN-code: 7249-4423

MD, Cand. Sci. (Medicine)

Russian Federation, Moscow

Tatyana S. Kruglova

Moscow City Hospital 52

Email: surckova.t@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-4949-9178
SPIN-code: 2884-5000

MD, Cand. Sci. (Medicine)

Russian Federation, Moscow

Olga A. Mukhina

Moscow City Hospital 52

Email: mukhina.o.a@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-3794-4991
SPIN-code: 7721-1941
Russian Federation, Moscow

Ulyana A. Mаrkina

Moscow City Hospital 52

Email: itcher.md@bk.ru
ORCID iD: 0000-0002-6646-4233
SPIN-code: 6424-0012
Russian Federation, Moscow

Ekaterina A. Nikitina

Moscow City Hospital 52

Email: katrin88866@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-0865-8355
SPIN-code: 3507-9106
Russian Federation, Moscow

Yulia G. Alekseeva

Moscow City Hospital 52

Email: doctorajg5@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-4131-2436
SPIN-code: 5379-3655
Russian Federation, Moscow

Aleksandr V. Karaulov

The First Sechenov Moscow State Medical University (Sechenov University); Life Improvement by Future Technologies (LIFT) Center

Email: drkaraulov@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1930-5424
SPIN-code: 4122-5565

MD, Dr. Sci. (Medicine), Professor

Russian Federation, Moscow; Skolkovo

Mariana A. Lysenko

Moscow City Hospital 52; The Russian National Research Medical University named after N.I. Pirogov

Email: gkb52@zdrav.mos.ru
ORCID iD: 0000-0001-6010-7975
SPIN-code: 3887-6250

MD, Dr. Sci. (Medicine), Professor

Russian Federation, Moscow; Moscow

References

  1. Jones D, Zafra H, Anderson J. Managing diagnosis, treatment, and burden of disease in hereditary angioedema patients with normal C1-esterase inhibitor. J Asthma Allergy. 2023;16:447–460. doi: 10.2147/JAA.S398333
  2. Riedl MA. Hereditary angioedema with normal C1-INH (HAE type III). J Allergy Clin Immunol Pract. 2013;1(5):427–432. doi: 10.1016/j.jaip.2013.06.004
  3. Reshef A, Buttgereit T, Betschel SD, et al. Definition, acronyms, nomenclature, and classification of angioedema (DANCE): AAAAI, ACAAI, ACARE, and APAAACI DANCE consensus. J Allergy Clin Immunol. 2024;154(2):398–411.e1. doi: 10.1016/j.jaci.2024.03.024
  4. Vincent D, Parsopoulou F, Martin L, et al. Hereditary angioedema with normal C1 inhibitor associated with carboxypeptidase N deficiency. J Allergy Clin Immunol Glob. 2024;3(2):100223. doi: 10.1016/j.jacig.2024.100223
  5. D’Apolito M, Santacroce R, Vazquez DO, et al. DAB2IP associates with hereditary angioedema: insights into the role of VEGF signaling in HAE pathophysiology. J Allergy Clin Immunol. 2024;154(3):698–706. doi: 10.1016/j.jaci.2024.05.017
  6. Dewald G, Bork K. Missense mutations in the coagulation factor XII (Hageman factor) gene in hereditary angioedema with normal C1 inhibitor. Biochem Biophys Res Commun. 2006;343(4):1286–1289. doi: 10.1016/j.bbrc.2006.03.092
  7. Bork K, Wulff K, Steinmüller-Magin L, et al. Hereditary angioedema with a mutation in the plasminogen gene. Allergy. 2018;73(2):442–450. doi: 10.1111/all.13270
  8. Dickeson SK, Kumar S, Sun MF, et al. A mechanism for hereditary angioedema caused by a lysine 311-to-glutamic acid substitution in plasminogen. Blood. 2022;139(18):2816–2829. doi: 10.1182/blood.2021012945
  9. Bork K, Wulff K, Rossmann H, et al. Hereditary angioedema cosegregating with a novel kininogen 1 gene mutation changing the N-terminal cleavage site of bradykinin. Allergy. 2019;74(12):2479–2481. doi: 10.1111/all.13869
  10. Bafunno V, Firinu D, D’Apolito M, et al. Mutation of the angiopoietin-1 gene (ANGPT1) associates with a new type of hereditary angioedema. J Allergy Clin Immunol. 2018;141(3):1009–1017. doi: 10.1016/j.jaci.2017.05.020
  11. D’Apolito M, Santacroce R, Colia AL, et al. Angiopoietin-1 haploinsufficiency affects the endothelial barrier and causes hereditary angioedema. Clin Exp Allergy. 2019;49(5):626–635. doi: 10.1111/cea.13349
  12. Ariano A, D’Apolito M, Bova M, et al. A myoferlin gain-of-function variant associates with a new type of hereditary angioedema. Allergy. 2020;75(11):2989–2992. doi: 10.1111/all.14454
  13. Bork K, Wulff K, Möhl BS, et al. Novel hereditary angioedema linked with a heparan sulfate 3-O-sulfotransferase 6 gene mutation. J Allergy Clin Immunol. 2021;148(4):1041–1048. doi: 10.1016/j.jaci.2021.01.01
  14. Bork K, Meng G, Staubach P, et al. Hereditary angioedema: new findings concerning symptoms, affected organs, and course. Am J Med. 2006;119(3):267–274. doi: 10.1016/j.amjmed.2005.09.064
  15. Bork K, Gül D, Hardt J, et al. Hereditary angioedema with normal C1 inhibitor: clinical symptoms and course. Am J Med. 2007;120(11):987–992. doi: 10.1016/j.amjmed.2007.08.021
  16. Bork K, Wulff K, Witzke G, et al. Treatment of patients with hereditary angioedema with the c.988A>G (p.Lys330Glu) variant in the plasminogen gene. Orphanet J Rare Dis. 2020;15(1):52. doi: 10.1186/s13023-020-1334-8
  17. Marcos C, López Lera A, Varela S, et al. Clinical, biochemical, and genetic characterization of type III hereditary angioedema in 13 Northwest Spanish families. Ann Allergy Asthma Immunol. 2012;109(3):195–200e2. doi: 10.1016/j.anai.2012.05.022
  18. Piñero-Saavedra M, González-Quevedo T, Saenz de San Pedro B, et al. Hereditary angioedema with F12 mutation: сlinical features and enzyme polymorphisms in 9 Southwestern Spanish families. Ann Allergy Asthma Immunol. 2016;117(5):520–526. doi: 10.1016/j.anai.2016.09.001
  19. Bork K, Wulff K, Witzke G, Hardt J. Treatment for hereditary angioedema with normal C1-INH and specific mutations in the F12 gene (HAE-FXII). Allergy. 2017;72(2):320–324. doi: 10.1111/all.13076
  20. Bouillet L, Boccon-Gibod I, Ponard D, et al. Bradykinin receptor 2 antagonist (icatibant) for hereditary angioedema type III attacks. Ann Allergy Asthma Immunol. 2009;103(5):448. doi: 10.1016/S1081-1206(10)60369-9
  21. Bova M, Suffritti C, Bafunno V, et al. Impaired control of the contact system in hereditary angioedema with normal C1-inhibitor. Allergy. 2020;75(6):1394–1403. doi: 10.1111/all.14160
  22. Veronez CL, Moreno AS, Constantino-Silva RN, et al. Hereditary angioedema with normal C1 inhibitor and F12 mutations in 42 Brazilian families. J Allergy Clin Immunol Pract. 2018;6(4):1209–1216.e8. doi: 10.1016/j.jaip.2017.09.025
  23. Belbezier A, Hardy G, Marlu R, et al. Plasminogen gene mutation with normal C1 inhibitor hereditary angioedema: three additional French families. Allergy. 2018;73(11):2237–2239. doi: 10.1111/all.13543
  24. Hereditary angioedema. Clinical guidelines. 2024. Available at: https://diseases.medelement.com/disease/наследственный-ангиоотек-кр-рф-2024/18338. Accessed: 10.01.2025. (In Russ.).
  25. Sharma J, Jindal AK, Banday AZ, et al. Pathophysiology of hereditary angioedema (HAE) beyond the SERPING1 gene. Clin Rev Allergy Immunol. 2021;60(3):305–315. doi: 10.1007/s12016-021-08835-8
  26. Hu WG, Weng YM, Dong Y, et al. Apatinib in refractory radiation-induced brain edema: a case report. Medicine (Baltimore). 2017;96(46):e7358. doi: 10.1097/MD.0000000000007358
  27. Garcia JFB, Takejima P, Veronez CL, et al. Use of pdC1-INH concentrate for long-term prophylaxis during pregnancy in hereditary angioedema with normal C1-INH. J Allergy Clin Immunol Pract. 2018;6(4):1406–1408. doi: 10.1016/j.jaip.2017.12.022

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download
2. Fig 1. Family tree 1.

Download (35KB)
Indexing metadata
3. Fig 2. Family tree 2.

Download (82KB)
Indexing metadata
4. Fig. 3. Family tree 3.

Download (74KB)
Indexing metadata
5. Fig 4. Family tree 4.

Download (119KB)
Indexing metadata
6. Fig 5. Family tree 5.

Download (93KB)
Indexing metadata
7. Fig 6. Family tree 6.

Download (180KB)
Indexing metadata
8. Fig. 7. Family tree 7.

Download (111KB)
Indexing metadata
9. Fig. 8. Family tree 8.

Download (64KB)
Indexing metadata
10. Fig. 9. Family tree 9.

Download (94KB)
Indexing metadata
11. Fig. 10. Family tree 10.

Download (75KB)
Indexing metadata

Copyright (c) 2025 PH “ABV-Press”

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».