骨骼纤毛病的临床和遗传特征研究： 短肋合并胸廓发育不良

封面

如何引用文章

全文:

开放存取 开放存取
受限制的访问 ##reader.subscriptionAccessGranted##
受限制的访问 订阅存取

详细

论证。纤毛病是由编码初级纤毛各种成分的基因突变引起的一大类遗传疾病。最常见的一组骨骼纤毛病是胸廓发育不良伴短肋骨。

本研究的目的描述由DYNC2H1、DYNC2I2、IFT80、IFT140基因突变引起的俄罗斯胸段发育不良伴短肋骨患者的临床和遗传特征。

材料与方法。对10例无亲属关系的患儿进行综合检查，年龄9天至9岁，均有胸廓发育不良伴短肋骨表型征象，有多指或无多指。为了阐明诊断，使用了家谱分析、临床检查、神经学检查（根据标准技术进行情绪与心理领域评估）、X射线和对166个负责遗传性骨骼病理发展的基因进行定向测序。

结果。作为分子遗传分析的结果，4个基因变异胸廓发育不良与短肋骨被确定在观察的患者。由于DYNC2H1、DYNC2I2、IFT80和IFT140基因的突变，7名患者被诊断为短肋合并胸廓发育不良3型，1名患者为11型，1名患者为2型，1名患者为9型。在14个核苷酸替换中，有6个是首次检测到的。与前面描述的样本一样，在大多数被分析的患者中，该疾病是由DYNC2H1基因突变引起的，该基因突变导致短肋合并胸廓发育不良3型的发生。基因某些部分发生突变的患者，其临床表现的严重程度和疾病的病程存在差异。这些突变对其蛋白质产物的功能有不同的影响。

结论。分子遗传学研究的结果扩大了DYNC2H1、DYNC212、IFT140等基因的突变范围。这些突变是导致3、11和9型短肋胸廓发育不良的原因，并证实了在短肋胸廓发育不良的遗传异质性群体中使用外显子测序作为识别突变的主要方法。

作者简介

Tatiana V. Markova

Research Centre for Medical Genetics

Email: markova@med-gen.ru
ORCID iD: 0000-0002-2672-6294
SPIN 代码: 4707-9184
Scopus 作者 ID: 57204436561
Researcher ID: AAJ-8352-2021

MD, PhD, Cand. Sci. (Med.)

俄罗斯联邦, Moscow

Vladimir M. Kenis

H. Turner National Medical Research Center for Сhildren’s Orthopedics and Trauma Surgery;
North-Western State Medical University named after Mechnikov

Email: kenis@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7651-8485
SPIN 代码: 5597-8832
Scopus 作者 ID: 36191914200
Researcher ID: K-8112-2013
http://www.rosturner.ru/kl4.htm

MD, PhD, Dr. Sci. (Med.), Professor

俄罗斯联邦, Saint Petersburg; Saint Petersburg

Evgeniy V. Melchenko

H. Turner National Medical Research Centre for Children’s Orthopedics and Trauma Surgery

Email: emelchenko@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-1139-5573
SPIN 代码: 1552-8550
Scopus 作者 ID: 55022869800

MD, PhD, Cand. Sci. (Med.)

俄罗斯联邦, Saint Petersburg

Igor A. Komolkin

Saint Petersburg State Research Institute of Phthisiopulmonology

编辑信件的主要联系方式.
Email: igor_komolkin@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0021-9008
SPIN 代码: 2024-2919
Scopus 作者 ID: 57194185048

MD, PhD, Dr. Sci. (Med.)

俄罗斯联邦, Saint Petersburg

Tatiana S. Nagornova

Research Centre for Medical Genetics

Email: t.korotkaya90@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-4527-4518
SPIN 代码: 6032-2080
Scopus 作者 ID: 57221852839

MD, laboratory geneticist

俄罗斯联邦, Moscow

Darya V. Osipova

Research Centre for Medical Genetics

Email: osipova.dasha2013@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-5863-3543
Scopus 作者 ID: 57218497500
Researcher ID: AAD-6909-2022

MD, resident

俄罗斯联邦, Moscow

Natalia A. Semenova

Research Centre for Medical Genetics

Email: semenova@med-gen.ru
ORCID iD: 0000-0001-7041-045X
SPIN 代码: 7697-7472
Scopus 作者 ID: 57196486863
Researcher ID: AAJ-8854-2021

MD, PhD, Cand. Sci. (Med.)

俄罗斯联邦, Moscow

Marina S. Petukhova

Research Centre for Medical Genetics

Email: petukhova@med-gen.ru
ORCID iD: 0000-0003-1286-3842

MD, geneticist

俄罗斯联邦, Moscow

Nina A. Demina

Research Centre for Medical Genetics

Email: demina@med-gen.ru
ORCID iD: 0000-0003-0724-9004

MD, geneticist

俄罗斯联邦, Moscow

Ekaterina Y. Zakharova

Research Centre for Medical Genetics

Email: doctor.zakharova@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-5020-1180
SPIN 代码: 7296-6097
Scopus 作者 ID: 7102655877
Researcher ID: K-3413-2018

MD, PhD, Dr. Sci. (Med.), Professor

俄罗斯联邦, Moscow

Elena L. Dadali

Research Centre for Medical Genetics

Email: genclinic@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-5602-2805
SPIN 代码: 3747-7880
Scopus 作者 ID: 6701733307
Researcher ID: RRR-1000-2008

MD, PhD, Dr. Sci. (Med.), Professor

俄罗斯联邦, Moscow

Sergey I. Kutsev

Research Centre for Medical Genetics

Email: kutsev@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-3133-8018
SPIN 代码: 5544-8742
Scopus 作者 ID: 8296960500
Researcher ID: L-3633-2018

MD, PhD, Dr. Sci. (Med.), Professor, Сorresponding Member of RAS

俄罗斯联邦, Moscow

参考

  1. Oud MM, Lamers IJC, Arts HH. Ciliopathies: Genetics in pediatric medicine. J Pediatr Genet. 2017;6(1):18–29. doi: 10.1055/s-0036-1593841
  2. Schmidts M. Clinical genetics and pathobiology of ciliary chondrodysplasias. J Pediatr Genet. 2014;3(2):46–94. doi: 10.3233/PGE-14089
  3. Yuan X, Serra RA, Yang S. Function and regulation of primary cilia and intraflagellar transport proteins in the skeleton. Ann NY Acad Sci. 2015;1335(1):78–99. doi: 10.1111/nyas.12463
  4. Zhang W, Paige Taylor S, Ennis HA, et al. Expanding the genetic architecture and phenotypic spectrum in the skeletal ciliopathies. Hum Mutat. 2018;39(1):152–166. doi: 10.1002/humu.23362
  5. Jeune M, Beraud C, Carron R. Dystrophie thoracique asphyxiante de caractère familial. Arch Fr Pediatr. 1955;12(8):886–891.
  6. An Online Catalog of Human Genes and Genetic Disorders [Internet]. Mendelian inheritance in man. [cited 2021 May 21]. Available from: http://ncbi.nlm.nih.gov/Omim
  7. Baujat G, Huber C, El Hokayem J, et al. Asphyxiating thoracic dysplasia: clinical and molecular review of 39 families. J Med Genet. 2013;50(2):91–98. doi: 10.1136/jmedgenet-2012-101282
  8. Handa A, Voss U, Hammarsjö A, et al. Skeletal ciliopathies: a pattern recognition approach. Jpn J Radiol. 2020;38(3):193–206. doi: 10.1007/s11604-020-00920-w
  9. Richards S, Aziz N, Bale S, et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: A joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet Med. 2015;17(5):405–424. doi: 10.1038/gim.2015.30
  10. Beales PL, Bland E, Tobin JL, et al. IFT80, which encodes a conserved intraflagellar transport protein, is mutated in Jeune asphyxiating thoracic dystrophy. Nat Genet. 2007;39(6):727–9. doi: 10.1038/ng2038
  11. Mainzer F, Saldino RM, Ozonoff MB, et al. Familial nephropathy associated with retinitis pigmentosa, cerebellar ataxia and skeletal abnormalities. Am J Med. 1970;49(4):556–562. doi: 10.1016/s0002-9343(70)80051-1
  12. Schmidts M, Arts HH, Bongers EMHF, et al. Exome sequencing identifies DYNC2H1 mutations as a common cause of asphyxiating thoracic dystrophy (Jeune syndrome) without major polydactyly, renal or retinal involvement. J Med Genet. 2013;50(5):309–323. doi: 10.1136/jmedgenet-2012-101284
  13. Dagoneau N, Goulet M, Genevieve D, et al. DYNC2H1 mutations cause asphyxiating thoracic dystrophy and short rib-polydactyly syndrome, type III. Am J Hum Genet. 2009;84(5):706–711. doi: 10.1016/j.ajhg.2009.04.016
  14. Čechová A, Baxová A, Zeman J, et al. Attenuated type of asphyxiating thoracic dysplasia due to mutations in DYNC2H1. Gen Prague Med Rep. 2019;120(4):124–130. doi: 10.14712/23362936.2019.17
  15. Merrill AE, Merriman B, Farrington-Rock C, et al. Ciliary abnormalities due to defects in the retrograde transport protein DYNC2H1 in short-rib polydactyly syndrome. Am J Hum Genet. 2009;84(4):542–549. doi: 10.1016/j.ajhg.2009.03.015
  16. Mei L, Huang Y, Pa Q, et al. Targeted next-generation sequencing identifies novel compound heterozygous mutations of DYNC2H1 in a fetus with short rib-polydactyly syndrome, type III. Clin Chim Acta. 2015;447:47–51. doi: 10.1016/j.cca.2015.05.005
  17. Maddirevula S, Alsahli S, Alhabeeb L, et al. Expanding the phenome and variome of skeletal dysplasia. Genet Med. 2018;20(12):1609–1616. doi: 10.1038/gim.2018.50
  18. Deden C, Neveling K, Zafeiropopoulou D, et al. Rapid whole exome sequencing in pregnancies to identify the underlying genetic cause in fetuses with congenital anomalies detected by ultrasound imaging. Prenat Diagn. 2020;40(8):972–983. doi: 10.1002/pd.5717
  19. Vallee RB, Höök P. Autoinhibitory and other autoregulatory elements within the dynein motor domain. J Struct Biol. 2006;156(1):175–181. doi: 10.1016/j.jsb.2006.02.012
  20. Schmidts М, Vodopiutz J, Christou-Savina S, et al. Mutations in the gene encoding IFT dynein complex component WDR34 cause Jeune asphyxiating thoracic dystrophy. Am J Hum Genet. 2013;93(5):932–944. doi: 10.1016/j.ajhg.2013.10.003
  21. Huber C, Wu S, Kim AS, et al. WDR34 mutations that cause short-rib polydactyly syndrome type III/severe asphyxiating thoracic dysplasia reveal a role for the NF-κB pathway in cilia. Am J Hum Genet. 2013;93(5):926–931. doi: 10.1016/j.ajhg.2013.10.007
  22. Li D, Roberts R. WD-repeat proteins: structure characteristics, biological function, and their involvement in human diseases. Cell Mol Life Sci. 2001;58(14):2085–2097. doi: 10.1007/pl00000838
  23. Stenson PD, Ball EV, Mort M, et al. Human gene mutation database (HGMD): 2003 update. Hum Mutat. 2003;21(6):577–581. doi: 10.1002/humu.10212
  24. Tüysüz B, Bariş S, Aksoy F, et al. Clinical variability of asphyxiating thoracic dystrophy (Jeune) syndrome: Evaluation and classification of 13 patients. Am J Med Genet A. 2009;149A(8):1727–1733. doi: 10.1002/ajmg.a.32962
  25. Beals RK, Weleber RG. Conorenal dysplasia: A syndrome of cone-shaped epiphysis, renal disease in childhood, retinitis pigmentosa and abnormality of the proximal femur. Am J Med Genet A. 2007;143A(20):2444–2447. doi: 10.1002/ajmg.a.31948
  26. Perrault I, Saunier S, Hanein S, et al. Mainzer-Saldino syndrome is a ciliopathy caused by IFT140 Mutation. Am J Hum Genet. 2012;90(5):864–870. doi: 10.1016/j.ajhg.2012.03.006
  27. Schmidts M, Frank V, Eisenberger T, et al. Combined NGS approaches identify mutations in the intraflagellar transport gene IFT140 in skeletal ciliopathies with early progressive kidney disease. Hum Mutat. 2013;34(5):714–724. doi: 10.1002/humu.22294

补充文件

附件文件
动作
1. JATS XML
下载
2. 图 1 十位胸廓发育不良患者的外观

下载 (376KB)
索引源数据
3. 图 2 一名3个月大的胸廓发育不良患者的左髋关节X光片中的三叉戟症状（用红色标出）

下载 (57KB)
索引源数据
4. Fig. 3. Chest and hip radiographs of ten patients with thoracic dysplasia

下载 (261KB)
索引源数据
5. 图 4 纤毛结构示意图

下载 (239KB)
索引源数据
6. 图 5 俄罗斯短肋-胸廓发育不良患者DYNC2H1、DYNC2I2、IFT80、IFT140蛋白结构域氨基酸置换的定位

下载 (255KB)
索引源数据

版权所有 © Markova T., Kenis V., Melchenko E., Komolkin I., Nagornova T., Osipova D., Semenova N., Petukhova M., Demina N., Zakharova E., Dadali E., Kutsev S., 2022

Creative Commons License
此作品已接受知识共享署名-非商业性使用-禁止演绎 4.0国际许可协议的许可。
 


Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».