Сlinical and genetic characteristics of skeletal cyliopathies – short-rib thoracic dysplasia

Cover Page

Cite item

Full Text

Open Access Open Access
Restricted Access Access granted
Restricted Access Subscription Access

Abstract

BACKGROUND: Ciliopathies include the large group of hereditary diseases caused by mutations in the genes encoding primary cilia components. The largest type of skeletal ciliopathies is short-rib thoracic dysplasia.

AIM: This study describes the clinical and genetic characteristics of Russian patients with STRD with or without polydactyly caused by mutations in the genes DYNC2H1, DYNC2I2, IFT80, and IFT140.

MATERIALS AND METHODS: A comprehensive examination of 10 unrelated children aged from 9 days to 9 years, with phenotypic signs of short-rib thoracic dysplasia with or without polydactyly, was conducted. The diagnosis was confirmed using genealogical analysis, clinical examination, neurological examination, radiography, and targeted sequencing of a panel consisting of 166 genes responsible for the development of inherited skeletal pathology.

RESULTS: As a result of the molecular genetic analysis, four short-rib thoracic dysplasia genetic variants were identified. Seven patients were diagnosed with short-rib thoracic dysplasia type 3, and three unique patients were diagnosed with types 11, 2, and 9 due to mutations in the DYNC2H1 and DYNC2I2, IFT80, and IFT140 genes, respectively. From the 14 detected variants, six were identified for the first time. As in the previously described patient samples, in the analyzed sample, more than half of the cases were due to a mutation in the DYNC2H1 gene, which is responsible for the SRTD type 3. The differences in the severity of clinical manifestations and the disease course in patients with mutations in certain regions of the gene, which have a different effect on its protein product function, have been shown.

CONCLUSIONS: The results of this molecular genetic study broaden the spectrum of mutations in the DYNC2H1, DYNC212, and IFT140 genes causing short-rib thoracic dysplasia and confirm the usefulness of the whole-exome sequencing as the most informative method for identifying mutations of the genetically heterogeneous short-rib thoracic dysplasia group.

About the authors

Tatiana V. Markova

Research Centre for Medical Genetics

Email: markova@med-gen.ru
ORCID iD: 0000-0002-2672-6294
SPIN-code: 4707-9184
Scopus Author ID: 57204436561
ResearcherId: AAJ-8352-2021

MD, PhD, Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Vladimir M. Kenis

H. Turner National Medical Research Center for Сhildren’s Orthopedics and Trauma Surgery;
North-Western State Medical University named after Mechnikov

Email: kenis@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7651-8485
SPIN-code: 5597-8832
Scopus Author ID: 36191914200
ResearcherId: K-8112-2013
http://www.rosturner.ru/kl4.htm

MD, PhD, Dr. Sci. (Med.), Professor

Russian Federation, Saint Petersburg; Saint Petersburg

Evgeniy V. Melchenko

H. Turner National Medical Research Centre for Children’s Orthopedics and Trauma Surgery

Email: emelchenko@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-1139-5573
SPIN-code: 1552-8550
Scopus Author ID: 55022869800

MD, PhD, Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Saint Petersburg

Igor A. Komolkin

Saint Petersburg State Research Institute of Phthisiopulmonology

Author for correspondence.
Email: igor_komolkin@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0021-9008
SPIN-code: 2024-2919
Scopus Author ID: 57194185048

MD, PhD, Dr. Sci. (Med.)

Russian Federation, Saint Petersburg

Tatiana S. Nagornova

Research Centre for Medical Genetics

Email: t.korotkaya90@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-4527-4518
SPIN-code: 6032-2080
Scopus Author ID: 57221852839

MD, laboratory geneticist

Russian Federation, Moscow

Darya V. Osipova

Research Centre for Medical Genetics

Email: osipova.dasha2013@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-5863-3543
Scopus Author ID: 57218497500
ResearcherId: AAD-6909-2022

MD, resident

Russian Federation, Moscow

Natalia A. Semenova

Research Centre for Medical Genetics

Email: semenova@med-gen.ru
ORCID iD: 0000-0001-7041-045X
SPIN-code: 7697-7472
Scopus Author ID: 57196486863
ResearcherId: AAJ-8854-2021

MD, PhD, Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Marina S. Petukhova

Research Centre for Medical Genetics

Email: petukhova@med-gen.ru
ORCID iD: 0000-0003-1286-3842

MD, geneticist

Russian Federation, Moscow

Nina A. Demina

Research Centre for Medical Genetics

Email: demina@med-gen.ru
ORCID iD: 0000-0003-0724-9004

MD, geneticist

Russian Federation, Moscow

Ekaterina Y. Zakharova

Research Centre for Medical Genetics

Email: doctor.zakharova@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-5020-1180
SPIN-code: 7296-6097
Scopus Author ID: 7102655877
ResearcherId: K-3413-2018

MD, PhD, Dr. Sci. (Med.), Professor

Russian Federation, Moscow

Elena L. Dadali

Research Centre for Medical Genetics

Email: genclinic@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-5602-2805
SPIN-code: 3747-7880
Scopus Author ID: 6701733307
ResearcherId: RRR-1000-2008

MD, PhD, Dr. Sci. (Med.), Professor

Russian Federation, Moscow

Sergey I. Kutsev

Research Centre for Medical Genetics

Email: kutsev@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-3133-8018
SPIN-code: 5544-8742
Scopus Author ID: 8296960500
ResearcherId: L-3633-2018

MD, PhD, Dr. Sci. (Med.), Professor, Сorresponding Member of RAS

Russian Federation, Moscow

References

  1. Oud MM, Lamers IJC, Arts HH. Ciliopathies: Genetics in pediatric medicine. J Pediatr Genet. 2017;6(1):18–29. doi: 10.1055/s-0036-1593841
  2. Schmidts M. Clinical genetics and pathobiology of ciliary chondrodysplasias. J Pediatr Genet. 2014;3(2):46–94. doi: 10.3233/PGE-14089
  3. Yuan X, Serra RA, Yang S. Function and regulation of primary cilia and intraflagellar transport proteins in the skeleton. Ann NY Acad Sci. 2015;1335(1):78–99. doi: 10.1111/nyas.12463
  4. Zhang W, Paige Taylor S, Ennis HA, et al. Expanding the genetic architecture and phenotypic spectrum in the skeletal ciliopathies. Hum Mutat. 2018;39(1):152–166. doi: 10.1002/humu.23362
  5. Jeune M, Beraud C, Carron R. Dystrophie thoracique asphyxiante de caractère familial. Arch Fr Pediatr. 1955;12(8):886–891.
  6. An Online Catalog of Human Genes and Genetic Disorders [Internet]. Mendelian inheritance in man. [cited 2021 May 21]. Available from: http://ncbi.nlm.nih.gov/Omim
  7. Baujat G, Huber C, El Hokayem J, et al. Asphyxiating thoracic dysplasia: clinical and molecular review of 39 families. J Med Genet. 2013;50(2):91–98. doi: 10.1136/jmedgenet-2012-101282
  8. Handa A, Voss U, Hammarsjö A, et al. Skeletal ciliopathies: a pattern recognition approach. Jpn J Radiol. 2020;38(3):193–206. doi: 10.1007/s11604-020-00920-w
  9. Richards S, Aziz N, Bale S, et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: A joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet Med. 2015;17(5):405–424. doi: 10.1038/gim.2015.30
  10. Beales PL, Bland E, Tobin JL, et al. IFT80, which encodes a conserved intraflagellar transport protein, is mutated in Jeune asphyxiating thoracic dystrophy. Nat Genet. 2007;39(6):727–9. doi: 10.1038/ng2038
  11. Mainzer F, Saldino RM, Ozonoff MB, et al. Familial nephropathy associated with retinitis pigmentosa, cerebellar ataxia and skeletal abnormalities. Am J Med. 1970;49(4):556–562. doi: 10.1016/s0002-9343(70)80051-1
  12. Schmidts M, Arts HH, Bongers EMHF, et al. Exome sequencing identifies DYNC2H1 mutations as a common cause of asphyxiating thoracic dystrophy (Jeune syndrome) without major polydactyly, renal or retinal involvement. J Med Genet. 2013;50(5):309–323. doi: 10.1136/jmedgenet-2012-101284
  13. Dagoneau N, Goulet M, Genevieve D, et al. DYNC2H1 mutations cause asphyxiating thoracic dystrophy and short rib-polydactyly syndrome, type III. Am J Hum Genet. 2009;84(5):706–711. doi: 10.1016/j.ajhg.2009.04.016
  14. Čechová A, Baxová A, Zeman J, et al. Attenuated type of asphyxiating thoracic dysplasia due to mutations in DYNC2H1. Gen Prague Med Rep. 2019;120(4):124–130. doi: 10.14712/23362936.2019.17
  15. Merrill AE, Merriman B, Farrington-Rock C, et al. Ciliary abnormalities due to defects in the retrograde transport protein DYNC2H1 in short-rib polydactyly syndrome. Am J Hum Genet. 2009;84(4):542–549. doi: 10.1016/j.ajhg.2009.03.015
  16. Mei L, Huang Y, Pa Q, et al. Targeted next-generation sequencing identifies novel compound heterozygous mutations of DYNC2H1 in a fetus with short rib-polydactyly syndrome, type III. Clin Chim Acta. 2015;447:47–51. doi: 10.1016/j.cca.2015.05.005
  17. Maddirevula S, Alsahli S, Alhabeeb L, et al. Expanding the phenome and variome of skeletal dysplasia. Genet Med. 2018;20(12):1609–1616. doi: 10.1038/gim.2018.50
  18. Deden C, Neveling K, Zafeiropopoulou D, et al. Rapid whole exome sequencing in pregnancies to identify the underlying genetic cause in fetuses with congenital anomalies detected by ultrasound imaging. Prenat Diagn. 2020;40(8):972–983. doi: 10.1002/pd.5717
  19. Vallee RB, Höök P. Autoinhibitory and other autoregulatory elements within the dynein motor domain. J Struct Biol. 2006;156(1):175–181. doi: 10.1016/j.jsb.2006.02.012
  20. Schmidts М, Vodopiutz J, Christou-Savina S, et al. Mutations in the gene encoding IFT dynein complex component WDR34 cause Jeune asphyxiating thoracic dystrophy. Am J Hum Genet. 2013;93(5):932–944. doi: 10.1016/j.ajhg.2013.10.003
  21. Huber C, Wu S, Kim AS, et al. WDR34 mutations that cause short-rib polydactyly syndrome type III/severe asphyxiating thoracic dysplasia reveal a role for the NF-κB pathway in cilia. Am J Hum Genet. 2013;93(5):926–931. doi: 10.1016/j.ajhg.2013.10.007
  22. Li D, Roberts R. WD-repeat proteins: structure characteristics, biological function, and their involvement in human diseases. Cell Mol Life Sci. 2001;58(14):2085–2097. doi: 10.1007/pl00000838
  23. Stenson PD, Ball EV, Mort M, et al. Human gene mutation database (HGMD): 2003 update. Hum Mutat. 2003;21(6):577–581. doi: 10.1002/humu.10212
  24. Tüysüz B, Bariş S, Aksoy F, et al. Clinical variability of asphyxiating thoracic dystrophy (Jeune) syndrome: Evaluation and classification of 13 patients. Am J Med Genet A. 2009;149A(8):1727–1733. doi: 10.1002/ajmg.a.32962
  25. Beals RK, Weleber RG. Conorenal dysplasia: A syndrome of cone-shaped epiphysis, renal disease in childhood, retinitis pigmentosa and abnormality of the proximal femur. Am J Med Genet A. 2007;143A(20):2444–2447. doi: 10.1002/ajmg.a.31948
  26. Perrault I, Saunier S, Hanein S, et al. Mainzer-Saldino syndrome is a ciliopathy caused by IFT140 Mutation. Am J Hum Genet. 2012;90(5):864–870. doi: 10.1016/j.ajhg.2012.03.006
  27. Schmidts M, Frank V, Eisenberger T, et al. Combined NGS approaches identify mutations in the intraflagellar transport gene IFT140 in skeletal ciliopathies with early progressive kidney disease. Hum Mutat. 2013;34(5):714–724. doi: 10.1002/humu.22294

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download
2. Fig. 1. Appearance of ten patients with thoracic dysplasia

Download (376KB)
Indexing metadata
3. Fig. 2. "Trident symptom" on the radiograph of the left hip joint in a patient 3 months old. with thoracic dysplasia (highlighted in red)

Download (57KB)
Indexing metadata
4. Fig. 3. Chest and hip radiographs of ten patients with thoracic dysplasia

Download (261KB)
Indexing metadata
5. Fig. 4. Diagram of the eyelash structure

Download (251KB)
Indexing metadata
6. Fig. 5. Localization of amino acid substitutions in the domains of proteins DYNC2H1, DYNC2I2, IFT80, IFT140 in Russian patients with short ribbed thoracic dysplasia

Download (258KB)
Indexing metadata
7. Fig. 4. Diagram of the cilium structure

Download (242KB)
Indexing metadata
8. Fig. 5. Localization of amino acid substitutions in the domains of DYNC2H1, DYNC2I2, IFT80, IFT140 proteins in Russian patients with short-rib thoracic dysplasia

Download (259KB)
Indexing metadata

Copyright (c) 2022 Markova T.V., Kenis V.M., Melchenko E.V., Komolkin I.A., Nagornova T.S., Osipova D.V., Semenova N.A., Petukhova M.S., Demina N.A., Zakharova E.Y., Dadali E.L., Kutsev S.I.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.
 


Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».