Неврологические заболевания, ассоциированные с антителами к глутаматдекарбоксилазе (GAD): клинические проявления и краткосрочные исходы в когорте российских пациентов

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Только для подписчиков

Аннотация

Обоснование. Заболевания, ассоциированные с антителами к глутаматдекарбоксилазе (GAD-АЗ), — группа относительно редких иммуноопосредованных неврологических расстройств, которые наиболее часто проявляются такими синдромами, как мозжечковая атаксия (МА), синдром ригидного человека (СРЧ), лимбический энцефалит (ЛЭ), эпилепсия (Э), и вариантами их сочетания (перекрестные синдромы). В отечественной литературе представлены описания отдельных клинических наблюдений GAD-АЗ, когортных исследований GAD-АЗ в России ранее не проводилось. Цель исследования — анализ клинических характеристик и краткосрочных исходов заболевания в одноцентровой когорте российских пациентов с различными фенотипами GAD-АЗ. Методы. Исследование проводилось с 2018 по 2024 г. в Научном центре неврологии (Москва, Россия). Объект исследования — 40 пациентов с верифицированным диагнозом GAD-АЗ. Проанализированы клиническая картина заболевания, результаты лабораторных анализов крови и цереброспинальной жидкости (ЦСЖ), данные МРТ и нейрофизиологических исследований, лечение и катамнез пациентов. Результаты. Среди пациентов преобладали женщины (85%). Медиана возраста дебюта заболевания составила 54 года (от 18 до 74 лет), длительности GAD-АЗ до постановки диагноза — 40,5 мес (от 1 мес до 14 лет). Клинические фенотипы заболевания были типичными для GAD-АЗ: СРЧ (42,5%), МА (30%), ЛЭ/Э (15%), перекрестный синдром (12,5%). Антитела к GAD обнаружены в 100% исследованных образцов крови и ЦСЖ. Один случай (СРЧ) соответствовал «вероятному» паранеопластическому синдрому, три случая (ЛЭ, СРЧ, МА+Э) были ассоциированы с COVID-19. Сопутствующее аутоиммунное заболевание имели 62,5% пациентов. Воспалительные изменения в ЦСЖ наблюдались редко: повышение белка — 3,4%, олигоклональный синтез IgG — 10%. При МРТ головного мозга очаговые изменения выявлены у 5%, признаки атрофического процесса — у 20%. Иммунотерапию получали 80% больных, из них 80% — постоянную иммуносупрессию. Ответ на лечение отмечался у 92,1% и достоверно не различался в группах с разными фенотипами GAD-АЗ. 65,8% достигли клинического улучшения со снижением инвалидизации, выздоровел один пациент (2,6%). Заключение. Впервые в России охарактеризована когорта пациентов с GAD-АЗ. GAD-АЗ у российских пациентов представлены классическими для GAD-аутоиммунитета фенотипами, наиболее распространенный из них – СРЧ. Большинство пациентов отвечают на иммунотерапию, однако случаи выздоровления единичны, что позволяет предполагать хронический характер GAD-АЗ.

Об авторах

Екатерина Олеговна Чеканова

Научный центр неврологии

Автор, ответственный за переписку.
Email: chekanova@neurology.ru
ORCID iD: 0000-0001-5442-0877
SPIN-код: 9319-8156

к.м.н.

Россия, Москва

Евгений Петрович Нужный

Научный центр неврологии

Email: enuzhny@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-3179-7668
SPIN-код: 5571-3386

к.м.н.

Россия, Москва

Екатерина Юрьевна Федотова

Научный центр неврологии

Email: ekfed@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-8070-7644
SPIN-код: 3466-2212

д.м.н.

Россия, Москва

Елена Витальевна Шалиманова

Научный центр неврологии

Email: elena.shalim@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-1245-0095
SPIN-код: 6687-4334

к.м.н.

Россия, Москва

Евгения Алексеевна Головнёва

Научный центр неврологии

Email: golovnyova@neurology.ru
ORCID iD: 0000-0003-3307-8472
SPIN-код: 5214-1318

аспирант

Россия, Москва

Мария Николаевна Захарова

Научный центр неврологии

Email: zakharova@neurology.ru
ORCID iD: 0000-0002-1072-9968
SPIN-код: 4277-2860

д.м.н., профессор

Россия, Москва

Список литературы

  1. Solimena M, De Camilli P. Autoimmunity to glutamic acid decarboxylase (GAD) in Stiff–Man syndrome and insulin-dependent diabetes mellitus. Trends Neurosci. 1991;14(10):452–457. doi: https://doi.org/10.1016/0166-2236(91)90044-u
  2. Graus F, Saiz A, Dalmau J. GAD antibodies in neurological disorders — insights and challenges. Nat Rev Neurol. 2020;16(7):353–365. doi: https://doi.org/10.1038/s41582-020-0359-x
  3. Baekkeskov S, Aanstoot HJ, Christgau S, et al. Identification of the 64K autoantigen in insulin-dependent diabetes as the GABA-synthesizing enzyme glutamic acid decarboxylase. Nature. 1990;347(6289):151–156. doi: https://doi.org/10.1038/347151a0
  4. Dade M, Berzero G, Izquierdo C, et al. Neurological Syndromes Associated with Anti-GAD Antibodies. Int J Mol Sci. 2020;21(10):3701. doi: https://doi.org/10.3390/ijms21103701
  5. Nakajima H, Nakamura Y, Inaba Y, et al. Neurologic disorders associated with anti-glutamic acid decarboxylase antibodies: A comparison of anti-GAD antibody titers and time-dependent changes between neurologic disease and type I diabetes mellitus. J Neuroimmunol. 2018;317:84–89. doi: https://doi.org/10.1016/j.jneuroim.2018.01.007
  6. Краснов М.Ю., Павлов Э.В., Ершова М.В., и др. Спектр неврологических синдромов, ассоциированных с антителами к глутаматдекарбоксилазе // Анналы клинической и экспериментальной неврологии. — 2015. — Т. 9. — № 4. — С. 37–41. [Krasnov MYu, Pavlov EV, Ershova MV, et al. The range of neurological syndromes associated with glutamic acid decarboxylase antibodies. Annals of Clinical and Experimental Neurology. 2015;9(4):37–41. (In Russ.)] doi: https://doi.org/10.17816/psaic82
  7. Нужный Е.П., Краснов М.Ю., Ахмадуллина Д.Р., и др. Атаксия, ассоциированная с антителами к глутаматдекарбоксилазе // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. — 2020. — Т. 12. — № 5. — С. 66–70. [Nuzhnyi EP, Krasnov MYu, Akhmadullina DR, et al. Ataxia associated with anti-glutamic acid decarboxylase antibodies. Nevrologiya, neiropsikhiatriya, psikhosomatika = Neurology, Neuropsychiatry, Psychosomatics. 2020;12(5):66–70. (In Russ.)] doi: https://doi.org/10.14412/2074-2711-2020-5-66-70
  8. Graus F, Vogrig A, Muñiz-Castrillo S, et al. Updated Diagnostic Criteria for Paraneoplastic Neurologic Syndromes. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2021;8(4):e1014. doi: https://doi.org/10.1212/NXI.0000000000001014
  9. Rada A, Bien CG. What is autoimmune encephalitis-associated epilepsy? Proposal of a practical definition. Epilepsia. 2023;64(9):2249–2255. doi: https://doi.org/10.1111/epi.17699
  10. Vlad B, Wang Y, Newsome SD, et al. Stiff Person Spectrum Disorders-An Update and Outlook on Clinical, Pathophysiological and Treatment Perspectives. Biomedicines. 2023;11(9):2500. doi: https://doi.org/10.3390/biomedicines11092500
  11. Daif A, Lukas RV, Issa NP, et al. Antiglutamic acid decarboxylase 65 (GAD65) antibody-associated epilepsy. Epilepsy Behav. 2018;80:331–336. doi: https://doi.org/10.1016/j.yebeh.2018.01.021
  12. McKeon A, Robinson MT, McEvoy KM, et al. Stiff-man syndrome and variants: clinical course, treatments, and outcomes. Arch Neurol. 2012;69(2):230–238. doi: https://doi.org/10.1001/archneurol.2011.991
  13. Wang Y, Hu C, Aljarallah S, et al. Expanding clinical profiles and prognostic markers in stiff person syndrome spectrum disorders. J Neurol. 2024;271(4):1861–1872. doi: https://doi.org/10.1007/s00415-023-12123-0
  14. Falip M, Carreño M, Miró J, et al. Prevalence and immunological spectrum of temporal lobe epilepsy with glutamic acid decarboxylase antibodies. Eur J Neurol. 2012;19(6):827–833. doi: https://doi.org/10.1111/j.1468-1331.2011.03609.x
  15. Hadjivassiliou M, Martindale J, Shanmugarajah P, et al. Causes of progressive cerebellar ataxia: prospective evaluation of 1500 patients. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2017;88(4):301–309. doi: https://doi.org/10.1136/jnnp-2016-314863
  16. Aguiar TS, Fragoso A, Albuquerque CR, et al. Clinical characteristics of patients with cerebellar ataxia associated with anti-GAD antibodies. Arq Neuropsiquiatr. 2017;75(3):142–146. doi: https://doi.org/10.1590/0004-282X20170011
  17. Budhram A, Sechi E, Flanagan EP, et al. Clinical spectrum of high-titre GAD65 antibodies. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2021;92(6):645–654. doi: https://doi.org/10.1136/jnnp-2020-325275
  18. Kuo YC, Lin CH. Clinical spectrum of glutamic acid decarboxylase antibodies in a Taiwanese population. Eur J Neurol. 2019;26(11):1384–1390. doi: https://doi.org/10.1111/ene.14005
  19. Madlener M, Strippel C, Thaler FS, et al. Glutamic acid decarboxylase antibody-associated neurological syndromes: Clinical and antibody characteristics and therapy response. J Neurol Sci. 2023;445:120540. doi: https://doi.org/10.1016/j.jns.2022.120540
  20. Muñoz-Lopetegi A, de Bruijn MAAM, Boukhrissi S, et al. Neurologic syndromes related to anti-GAD65: Clinical and serologic response to treatment. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2020;7(3):e696. doi: https://doi.org/10.1212/NXI.0000000000000696
  21. Bai L, Ren H, Liang M, et al. Neurological disorders associated with glutamic acid decarboxylase 65 antibodies: Clinical spectrum and prognosis of a cohort from China. Front Neurol. 2022;13:990553. doi: https://doi.org/10.3389/fneur.2022.990553
  22. Shiba T, Morino Y, Tagawa K, et al. Onset of diabetes with high titer anti-GAD antibody after IFN therapy for chronic hepatitis. Diabetes Res Clin Pract. 1995;30(3):237–241. doi: https://doi.org/10.1016/0168-8227(95)01188-9
  23. Ariño H, Höftberger R, Gresa-Arribas N, et al. Paraneoplastic Neurological Syndromes and Glutamic Acid Decarboxylase Antibodies. JAMA Neurol. 2015;72(8):874–881. doi: https://doi.org/10.1001/jamaneurol.2015.0749
  24. Saffari P, Aliakbar R, Haritounian A, et al. A Sharp Rise in Autoimmune Encephalitis in the COVID-19 Era: A Case Series. Cureus. 2023;15(2):e34658. doi: https://doi.org/10.7759/cureus.34658
  25. Ariño H, Gresa-Arribas N, Blanco Y, et al. Cerebellar ataxia and glutamic acid decarboxylase antibodies: immunologic profile and long-term effect of immunotherapy. JAMA Neurol. 2014;71(8):1009–1016. doi: https://doi.org/10.1001/jamaneurol.2014.1011
  26. Dubey D, Pittock SJ, McKeon A. Antibody Prevalence in Epilepsy and Encephalopathy score: Increased specificity and applicability. Epilepsia. 2019;60(2):367–369. doi: https://doi.org/10.1111/epi.14649
  27. Joubert B, Belbezier A, Haesebaert J, et al. Long-term outcomes in temporal lobe epilepsy with glutamate decarboxylase antibodies. J Neurol. 2020;267(7):2083–2089. doi: https://doi.org/10.1007/s00415-020-09807-2
  28. Jesus-Ribeiro J, Bozorgi A, Alkhaldi M, et al. Autoimmune musicogenic epilepsy associated with anti-glutamic acid decarboxylase antibodies and Stiff-person syndrome. Clin Case Rep. 2019;8(1):61–64. doi: https://doi.org/10.1002/ccr3.2538
  29. Dalakas MC, Rakocevic G, Dambrosia JM, et al. A double-blind, placebo-controlled study of rituximab in patients with stiff person syndrome. Ann Neurol. 2017;82(2):271–277. doi: https://doi.org/10.1002/ana.25002
  30. Yi J, Dalakas MC. Long-term Effectiveness of IVIg Maintenance Therapy in 36 Patients with GAD Antibody-Positive Stiff-Person Syndrome. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2022;9(5):e200011. doi: https://doi.org/10.1212/NXI.0000000000200011
  31. Dalakas MC, Fujii M, Li M, et al. High-dose intravenous immune globulin for stiff-person syndrome. N Engl J Med. 2001;345(26):1870–1876. doi: https://doi.org/10.1056/NEJMoa01167
  32. Jaafar F, Haddad L, Koleilat N, et al. Super refractory status epilepticus secondary to anti-GAD antibody encephalitis successfully treated with aggressive immunotherapy. Epilepsy Behav Rep. 2020;14:100396. doi: https://doi.org/10.1016/j.ebr.2020.100396
  33. Dimova P, Minkin K. Case Report: Multisystem Autoimmune and Overlapping GAD65-Antibody-Associated Neurological Disorders with Beneficial Effect of Epilepsy Surgery and Rituximab Treatment. Front Neurol. 2022;12:756668. doi: https://doi.org/10.3389/fneur.2021.756668
  34. Hansen N, Widman G, Witt JA, et al. Seizure control and cognitive improvement via immunotherapy in late onset epilepsy patients with paraneoplastic versus GAD65 autoantibody-associated limbic encephalitis. Epilepsy Behav. 2016;65:18–24. doi: https://doi.org/10.1016/j.yebeh.2016.10.016

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Клинические фенотипы GAD-АЗ: ЛЭ — лимбический энцефалит; МА — мозжечковая атаксия; СРЧ — синдром ригидного человека; Э — эпилепсия

Скачать (59KB)
Метаданные
3. Рис. 2. МРТ головного мозга пациентки #28: Т2-FLAIR, сагитальный срез — атрофия червя мозжечка

Скачать (137KB)
Метаданные
4. Рис. 3. МРТ головного мозга пациентки #19: А, Б — Т2-FLAIR, аксиальные срезы; В — Т1-С+, сагитальный срез. Гиперинтенсивность от медиобазальных отделов височных долей (А), гиперинтенсивная зона неправильной формы в медиальных отделах левого полушария мозжечка с распространением на среднюю мозжечковую ножку, левые отделы червя (Б) с неоднородным патологическим накоплением контрастного вещества (В)

Скачать (218KB)
Метаданные
5. Рис. 4. МРТ головного мозга пациентки #31: Т2-FLAIR, аксиальный срез — гиперинтенсивность от медиобазальных отделов височных долей (S > D), признаки атрофии гиппокампов (D > S)

Скачать (103KB)
Метаданные

© Издательство "Педиатръ", 2025

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».