Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток с деплецией альфа/бета Т-лимфоцитов и коротким курсом экулизумаба у подростков и молодых взрослых с пароксизмальной ночной гемоглобинурией


Цитировать

Полный текст

Аннотация

Цель. Оптимизировать подходы к трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) у подростков и молодых взрослых с пароксизмальной ночной гемоглобинурией (ПНГ) путем снижения риска реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) и посттрансплантационных осложнений. Материалы и методы. Мы описываем опыт ТГСК от HLA-совместимых неродственных доноров с использованием деплеции альфа/бета Т-лимфоцитов и CD19-клеток у 5 пациентов (1 мужчина, 4 женщины) с ПНГ, развившейся в результате эволюции приобретенной апластической анемии (АА) после успешной иммуносупрессивной терапии (ИСТ). Медиана возраста пациентов на момент трансплантации составила 17,8 года (14,5-22,7 года), медиана интервала до диагностики ПНГ - 4 года (5 мес-6,5 лет) от проведения ИСТ. У всех пациентов присутствовали признаки нетяжелой костномозговой недостаточности: гранулоциты 0,8·109/л (0,8-1,8·109/л), тромбоциты 106·109/л (27-143·109/л), гемоглобин -78 г/л, медиана размера ПНГ-клона во фракции гранулоцитов составила 94% (75-99%). У одной пациентки в анамнезе был тромбоз мозговых венозных синусов. Кондиционирование состояло из торакоабдоминального облучения (ТАО) 4-6 Гр, циклофосфамида 100 мг/кг, флударабина 150 мг/м2 и лошадиного антитимоцитарного глобулина/алемтузумаба. Экулизумаб вводили со дня -7 до дня +14 1 раз в 7 дней, всего 4 введения, профилактика РТПХ/отторжения состояла из такролимуса ± метотрексат. Результаты. Клеточные характеристики трансплантата были следующими: CD34+/кг 8,1·106/кг, альфа/бета Т-лимфоциты/кг 150·103/кг, гамма/дельта Т-лимфоциты/кг 7,3·106/кг, СD19+/кг 221·103/кг, NK/кг 6,4·108/кг. Приживление достигнуто у всех пациентов с медианой 15(12-18) и 13(10-18) дней для гранулоцитов и тромбоцитов соответственно. Острая РТПХ I стадии, потребовавшая короткого курса глюкокортикоидов, развилась у одного пациента, развития хронической РТПХ не зафиксировано. Реактивация цитомегаловируса развилась у 1 пациента, реактивации вируса Эпштейна-Барр и аденовируса не наблюдалось. У всех пациентов ко дню +30 достигнут полный донорский химеризм в миелоидном ростке. Иммунореконституция наступала с медианой 6 мес после ТГСК (от 4 до 10 мес после ТГСК), однако клинически значимых инфекций, связанных с Т-клеточным дефицитом, не отмечено. Все пять пациентов живы на сроках 1,7-5,5 лет (медиана 4 года) после ТГСК с нормальным гемопоэзом, полным количественным восстановлением показателей иммунитета и не имеют поздних осложнений ТГСК. Заключение. Трансплантация гемопоэтических предшественников с деплецией альфа/бета Т-лимфоцитов и CD19-клеток после иммуноаблативного кондиционирования и перитрансплантационной терапией экулизумабом является эффективным и безопасным методом дефинитивного лечения молодых пациентов с ПНГ.

Об авторах

Дарья Алексеевна ШАШЕЛЕВА

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева» Минздрава России

Email: shasheleva@mail.ru
врач-гематолог отд-ния ТГСК №1, ORCID 0000-0002-5641-8567; тел.: +7(926)576-89-12 Москва, Россия

Алексей Александрович МАСЧАН

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева» Минздрава России

зам. генерального директора по научной работе, ORCID 0000-0002-0016-6698 Москва, Россия

Лариса Николаевна ШЕЛИХОВА

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева» Минздрава России

зав. отд-нием ТГСК №1, ORCID 0000-0003-0520-5630 Москва, Россия

Ульяна Николаевна ПЕТРОВА

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева» Минздрава России

врач-гематолог отд-ния детской гематологии и онкологии, ORCID0000-0002-1258-8281 Москва, Россия

Елена Евгеньевна КУРНИКОВА

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева» Минздрава России

врач-трансфузиолог отд-ния трансфузиологии, заготовки и процессинга ГСК, ORCID 0000-0003-4767-5382 Москва, Россия

Ольга Ивановна ИЛЛАРИОНОВА

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева» Минздрава России

врач-лаборант лаб. клеточной иммунологии и иммуногенеза, 0000-0003-2685-674X Москва, Россия

Елена Викторовна БОЯКОВА

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева» Минздрава России

зав. лаб. трансплантационной иммунологии и иммунотерапии гемобластозов Москва, Россия

Галина Анатольевна НОВИЧКОВА

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева» Минздрава России

медицинский директор, зам. генерального директора по научно-клинической работе, ORCID 0000-0003-4911-0553 Москва, Россия

Михаил Александрович МАСЧАН

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева» Минздрава России

ам. генерального директора, директор Высшей школы молекулярной и экспериментальной медицины, ORCID 0000-0003-1735-0093 Москва, Россия

Список литературы

  1. Новичкова Г.А., Петрова У.Н., Калинина И.И., Масчан А.А. Пароксизмальная ночная гемоглобинурия у детей (обзор литературы). Доктор Ру Гематология. 2016; 122(5):15-20.
  2. Takeda J, Miyata T, Kawagoe K, Iida Y, Endo Y, Fujita T, Takahashi M, Kitani T, Kinoshita T. Deficiency of the GPI anchor caused by a somatic mutation of the PIG-A gene in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Cell. 1993; 73(4):703-711. https://doi.org/10.1016/0092-8674(93) 90250-t
  3. Parker C, Omine M, Richards S, Nishimura J.-i, Bessler M, Ware R, Hillmen P, Luzzatto L, Young N, Kinoshita T, Rosse W, Socié G. For the International P. N. H. I. G. Diagnosis and management of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood. 2005; 106(12):3699-3709. https:// doi.org/10.1182/blood-2005-04-1717
  4. Narita A, Muramatsu H, Okuno Y, Sekiya Y, Suzuki K, Hamada M, Kataoka S, Ichikawa D, Taniguchi R, Murakami N, Kojima D, Nishikawa E, Kawashima N, Nishio N, Hama A, Takahashi Y, Kojima S. Development of clinical paroxysmal nocturnal haemoglobinuria in children with aplastic anaemia. British Journal of Haematology. 2017; 178(6):954-958. https://doi.org/10.1111/bjh.14790
  5. Timeus F, Crescenzio N, Lorenzati A, Doria A, Foglia L, Pagliano S, Quarello P, Ramenghi U, Saracco P. Paroxysmal nocturnal haemoglobinuria clones in children with acquired aplastic anaemia: a prospective single centre study. British Journal of Haematology. 2010; 150(4):483-485. https://doi.org/10.1111/j.1365-2141.2010.08219.x
  6. Tutelman P.R, Aubert G, Milner R.A, Dalal B.I, Schultz K.R, Deyell R.J. Paroxysmal nocturnal haemoglobinuria phenotype cells and leucocyte subset telomere length in childhood acquired aplastic anaemia. British Journal of Haematology. 2014; 164(5):717-721. https://doi.org/ 10.1111/bjh.12656
  7. Kulagin A, Lisukov I, Ivanova M, Golubovskaya I, Kruchkova I, Bondarenko S, Vavilov V, Stancheva N, Babenko E, Sipol A, Pronkina N, Kozlov V, Afanasyev B. Prognostic value of paroxysmal nocturnal haemoglobinuria clone presence in aplastic anaemia patients treated with combined immunosuppression: results of two - centre prospective study. British Journal of Haematology. 2014; 164(4):546-554. https://doi.org/10.1111/bjh.12661
  8. Hillmen P, Lewis S.M, Bessler M, Luzzatto L, Dacie J.V. Natural History of Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria. New England Journal of Medicine. 1995; 333(19):1253-1259. https://doi.org/10.1056/nejm 199511093331904
  9. Socié G, Mary J.-Y, de Gramont A, Rio B, Leporrier M, Rose C, Heudier P, Rochant H, Cahn J.-Y, Gluckman E. Paroxysmal nocturnal haemoglobinuria: long - term follow - up and prognostic factors. Lancet. 1996; 348 (9027):573-577. https://doi.org/10.1016/s0140-6736(95)12360-1
  10. Santarone S, Bacigalupo A, Risitano A.M, Tagliaferri E, Di Bartolomeo E, Iori A.P, Rambaldi A, Angelucci E, Spagnoli A, Papineschi F, Tamiazzo S, Di Nicola M, Di Bartolomeo P. Hematopoietic stem cell transplantation for paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: long - term results of a retrospective study on behalf of the Gruppo ItalianoTrapiantoMidollo Osseo (GITMO). Haematologica. 2010; 95(6):983-988. https://doi.org/10.3324/haematol.2009.017269
  11. de Latour R.P, Schrezenmeier H, Bacigalupo A, Blaise D, de Souza C.A, Vigouroux S, Willemze R, Terriou L, Tichelli A, Mohty M, de Guibert S, Marsh J.C, Passweg J, Yves Mary J, Socié G. Allogeneic stem cell transplantation in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Haematologica. 2012; 97(11):1666-1673. https://doi.org/10.3324/haematol. 2012.062828
  12. Попов А. М., Кашпор С.А., Вержбицкая Т.Ю., Борисов В. И., Фечина Л. Г., Плясунова С. А., Масчан А. А., Новичкова Г. А. Определение FLAER-негативных гранулоцитов в периферической крови - простой скрининг - тест для диагностики пароксизмальной ночной гемоглобинурии. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2016; 15(3):12-18. https://doi.org/10.20953/1726-1708-2016-3-12-18
  13. Наумова Е.В., Почтарь М.Е., Кисиличина Д.Г., Плеханова О.С., Сипол А.А., Бабенко Е.В. и др. Стандартизация диагностики пароксизмальной ночной гемоглобинурии с помощью проточной цитометрии. Клиническая лабораторная диагностика. 2013; 61(7):54-58.
  14. Pantin J, Tian X, Geller N, Ramos C, Cook L, Cho E, Scheinberg P, Vasu S, Khuu H, Stroncek D, Barrett J, Young N.S, Donohue T, Childs R.W. Long - term outcome of fludarabine - based reduced intensity allogeneic hematopoietic cell transplantation for debilitating paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Biology of blood and marrow transplantation: journal of the American Society for Blood and Marrow Transplantation. 2014; 20(9):1435-1439. https://doi.org/ 10.1016/ j.bbmt.2014.05.012
  15. Vallet N, de Fontbrune F.S, Loschi M, Desmier D, Villate A, Barraco F, Chevallier P, Terriou L, Yakoub-Agha I, Ruggeri A, Mohty M, Maillard N, Rohrlich P-S, Ceballos P, Nguyen S, Poiré X, Guillerm G, Tabrizi R, Farhi J, Devillier R, Rubio M-T, Socié G, de Latour R.P. Hematopoietic stem cell transplantation for patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria previously treated with eculizumab: a retrospective study of 21 patients from SFGM-TC centers. Haematologica. 2018; 103(3):e103-e105. https://doi.org/10.3324/haematol.2017.182360
  16. Murphy W.J, Bennett M, Kumar V, Longo D.L. Donor - type activated natural killer cells promote marrow engraftment and B cell development during allogeneic bone marrow transplantation. The Journal of Immunology. 1992; 148(9):2953-2960.
  17. Alvarez M, Sun K, Murphy W.J. Mouse host unlicensed NK cells promote donor allogeneic bone marrow engraftment. Blood. 2016; 127(9):1202-1205. https://doi.org/10.1182/blood-2015-08-665570
  18. Maschan M, Shelikhova L, Ilushina M, Kurnikova E, Boyakova E, Balashov D, Persiantseva M, Skvortsova Y, Laberko A, Muzalevskii Y, Kazachenok A, Glushkova S, Bobrynina V, Kalinina V, Olshanskaya Y, Baidildina D, Novichkova G, Maschan A. TCR-alpha/beta and CD19 depletion and treosulfan - based conditioning regimen in unrelated and haploidentical transplantation in children with acute myeloid leukemia. Bone Marrow Transplantation. 2016; 51:668. https://doi.org/10.1038/bmt.2015.343
  19. Sanders J, Hawley J, Levy W, Gooley T, Buckner C, Deeg H, Doney K, Storb R, Sullivan K, Witherspoon R, Appelbaum F. Pregnancies following high - dose cyclophosphamide with or without high - dose busulfan or total - body irradiation and bone marrow transplantation. Blood. 1996; 87(7):3045-3052. https://doi.org/10.1016/0360-3016(92)90909-2
  20. Скворцова Ю.В. Руднева А.Е., Делягин В.М., Лерхендорф Ю.А., Терещенко Г.В., Балашов Д.Н., Масчан М.А., Масчан А.А. Поздние неинфекционные поражения легких у детей после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Онкогематология. 2015;10(1):29-36. https://doi.org/10.17650/1818-8346-2015-1-29-36
  21. Скворцова Ю.В. Балашов Д.Н., Скоробогатова Е.В., Шеховцова Ж.Б., Воронин К.А., Масчан А.А. Нарушение минерализации костей после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у детей: одноцентровое когортное исследование. Педиатрическая фармакология. 2017; 14(6):459-468. https://doi.org/10.15690/pf.v14i6.1829
  22. Скворцова Ю.В., Балашов Д.Н., Масчан А.А. Остеопения и остеопороз после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, особенности нарушений костного минерального обмена у детей. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2017; 16(4):98-106. https://doi.org/10. 24287/1726-1708-2017-16-4-98-106

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© ООО "Консилиум Медикум", 2018

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.
 
 


Согласие на обработку персональных данных

 

Используя сайт https://journals.rcsi.science, я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных») даю согласие на обработку персональных данных на этом сайте (текст Согласия) и на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика» (текст Согласия).