Том 90, № 7 (2018)

В статье рассмотрены методы лабораторной диагностики тромбоцитопений. Дифференциальный диагноз чаще всего проводится между иммунной и гипопродуктивной формами тромбоцитопении. Иммунные тромбоцитопении развиваются вследствие появления в кровотоке антитромбоцитарных антител и ускоренного разрушения сенсибилизированных антителами тромбоцитов, а гипопродуктивные тромбоцитопении - вследствие нарушения продукции тромбоцитов в костном мозге. Главные направления лабораторной диагностики тромбоцитопений связаны с анализом ауто - и аутоантител и оценкой продукции тромбоцитов и их оборота в кровотоке. Для исследования антитромбоцитарных антител применяют следующие методы: 1) измерение количества тромбоцит-ассоциированных иммуноглобулинов, 2) определение реагирующих с тромбоцитами циркулирующих в плазме антител и 3) определение антител антиген-специфическими методами - по их реакции с изолированными антигенами тромбоцитов. Эффективность продукции тромбоцитов можно определять по содержанию в крови «молодых» форм тромбоцитов (ретикулярные тромбоциты). Еще один метод для оценки продукции тромбоцитов, а также скорости их оборота в кровотоке - определение в плазме растворимого гликокалицина, фрагмента гликопротеина Ib, отщепляющегося с поверхности тромбоцитов при их разрушении в селезенке и печени. У больных с иммунной тромбоцитопенией всегда определяются аутоантитела против тромбоцитов, существенно повышено процентное содержание ретикулярных тромбоцитов, а количество плазменного гликокалицина - в пределах нормы или повышено. У больных с гипопродуктивной тромбоцитопенией аутоантитела не выявляются или выявляются на низком уровне, процентное содержание ретикулярных тромбоцитов в пределах нормы или умеренно повышено, а количество плазменного гликокалицина снижено. Отдельные разделы статьи посвящены диагностике гаптеновых форм иммунных тромбоцитопений (гепарин-индуцированная тромбоцитопения и др.) и аллоиммунных тромбоцитопений (в частности, неонатальной аллоиммунной тромбоцитопении).

Цель исследования. Проведение сравнительной оценки эффективности различных методов терапии у больных истинной полицитемией (ИП) и эссенциальной тромбоцитемией (ЭТ). Материалы и методы. В исследование включены больные с диагнозом ИП или ЭТ, установленным на основании критериев Всемирной организации здравоохранения 2016 г. Первая контрольная точка - 6 мес терапии (клинико-гематологический и молекулярный ответы). Вторая контрольная точка - 12 мес терапии (клинико-гематологический, молекулярный, гистологический ответы). В анализ включено 63 больных: первая группа - 33 больных, получавшие терапию цепэгинтерфероном альфа-2b (цепэгИНФα-2b), из них 10 получали предыдущее лечение; вторая группа - 23 больных находились на терапии гидроксикарбамидом; третья группа - 7 больных на терапии рекомбинантным интерфероном альфа (рИНФα). В сравниваемых группах выявлены различия по возрасту: больные, получающие терапию гидроксикарбамидом, старшего возраста. Потребность в кровопусканиях имела место у 36% больных в первой группе, у 9% - во второй и у 14% - в третьей группе. Результаты. К 6-му месяцу терапии у 43% пациентов, получавших цепэгИНФα-2b, наблюдалась полная клинико-гематологическая ремиссия, у 36% отмечена частичная клинико-гематологическая ремиссия, стабилизация заболевания - у 21%, прогрессирования заболевания не зафиксировано. К 12-му месяцу терапии при сравнении зависимости эффекта терапии от варианта применяемой терапии статистически значимых различий не получено (р=0,2462, точный критерий Фишера). Во всех трех группах отмечалось снижение аллельной нагрузки JAK2V617F: с 50 до 19%, с 22,3 до 15,8%, с 50 до 7,19% соответственно. Чем ниже аллельная нагрузка, тем лучше ответ на терапию, что наблюдалось во всех проанализированных группах. Гематологические нежелательные явления (НЯ) чаще наблюдали у больных, получавших терапию цепэгИНФα-2b. Местные реакции развивались на 3-7-й день в виде гиперемированной макулы на месте инъекции, но на самочувствии пациентов никак не сказывались, также как и выпадение волос. Во второй группе (пациенты на терапии гидроксикарбамидом) отмечались изменения со стороны кожи и слизистых: сухость кожных покровов, стоматит, у пожилых больных появлялись новые кератомы. Гриппоподобный синдром являлся наиболее частым осложнением, связанным с терапией цепэгИНФα-2b, который купировался в течение первого месяца терапии и только в одном случае мы наблюдали возникновение гриппоподобного синдрома на 11-м месяце терапии. Как правило, отклонения в показателях биохимического анализа крови на самочувствии не сказывались, ассоциированы с погрешностями в диете, демонстрировали тенденцию к саморазрешению, не требовали медицинских вмешательств. Серьезное НЯ зарегистрировано в одном случае - тромбоэмболия легочной артерии у пациента, получавшего лечение рИНФα. Причины отмены терапии в группе 1: токсический гепатит, непереносимость, по желанию пациентки, недостаточная эффективность терапии; в группе 2: кожная токсичность, в группе 3: тромбозы. Заключение. Лечение цепэгИНФα-2b больных ИП и ЭТ характеризуется высокой эффективностью в достижении клинических и гематологических ответов. Статистически значимых различий в этих параметрах в сравнении с гидроксикарбамидом и рИНФα не обнаружено. Использование цепэгИНФα-2b характеризуется приемлемым профилем безопасности. Оцененная терапевтическая доза должна рассчитываться в соответствии с массой тела. Для снижения частоты гематологических НЯ требуется титрование лекарственной дозы.

Цель исследования. Анализ собственного опыта применения неларабина при рефрактерных формах/рецидивах Т-клеточного острого лимфобластного лейкоза (Т-ОЛЛ) в зависимости от иммунофенотипа и линии терапии. Материалы и методы. В анализ включены больные с рецидивами или рефрактерными формами Т-ОЛЛ в возрасте от 0 до 18 лет, получавшие терапию неларабином в составе терапевтического элемента R6. У всех больных проводился детальный иммунологический анализ лейкемических клеток с выделением иммуновариантов ТI, ТII, ТIII и ТIV. При использовании неларабина как первого терапевтического элемента пациентов относили к группе 1-й линии терапии, всех остальных - ко 2-й. Неларабин применялся в виде внутривенной инфузии в дозе 650 мг/м2 1-5-й день. Для всех больных планирование аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) считали обязательным. Результаты. С 2009 по 2017 г. 54 пациента с рефрактерными формами/рецидивами Т-ОЛЛ получили лечение неларабином. Бессобытийная выживаемость (БСВ) и общая выживаемость (ОВ) в течение 5 лет для всех больных составили 28%, кумулятивный риск рецидивов (КРР) - 27%. БСВ оказалась достоверно выше при применении неларабина в 1-й линии по сравнению с таковым во 2-й линии (34±8% vs 8±8%, p=0,05). У пациентов после алло-ТГСК БСВ составила 51±10%, ОВ - 50±10% и КРР - 39,1±9,5%. Наилучшие результаты достигнуты у пациентов с иммунофенотипом ТI. При лечении неларабином случаев смерти, связанной с токсичностью, тяжелых неврологических осложнений и прерываний курса терапии не зарегистрировано. Заключение. Применение неларабина является эффективной стратегией лечения рецидивирующих и рефрактерных форм Т-ОЛЛ. Лучшие результаты получены у больных с вариантом ТI и при применении препарата в 1-й линии. Оптимальные режимы дозирования могут быть установлены в рамках рандомизированных клинических исследований.

Цель. Оптимизировать подходы к трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) у подростков и молодых взрослых с пароксизмальной ночной гемоглобинурией (ПНГ) путем снижения риска реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) и посттрансплантационных осложнений. Материалы и методы. Мы описываем опыт ТГСК от HLA-совместимых неродственных доноров с использованием деплеции альфа/бета Т-лимфоцитов и CD19-клеток у 5 пациентов (1 мужчина, 4 женщины) с ПНГ, развившейся в результате эволюции приобретенной апластической анемии (АА) после успешной иммуносупрессивной терапии (ИСТ). Медиана возраста пациентов на момент трансплантации составила 17,8 года (14,5-22,7 года), медиана интервала до диагностики ПНГ - 4 года (5 мес-6,5 лет) от проведения ИСТ. У всех пациентов присутствовали признаки нетяжелой костномозговой недостаточности: гранулоциты 0,8·109/л (0,8-1,8·109/л), тромбоциты 106·109/л (27-143·109/л), гемоглобин -78 г/л, медиана размера ПНГ-клона во фракции гранулоцитов составила 94% (75-99%). У одной пациентки в анамнезе был тромбоз мозговых венозных синусов. Кондиционирование состояло из торакоабдоминального облучения (ТАО) 4-6 Гр, циклофосфамида 100 мг/кг, флударабина 150 мг/м2 и лошадиного антитимоцитарного глобулина/алемтузумаба. Экулизумаб вводили со дня -7 до дня +14 1 раз в 7 дней, всего 4 введения, профилактика РТПХ/отторжения состояла из такролимуса ± метотрексат. Результаты. Клеточные характеристики трансплантата были следующими: CD34+/кг 8,1·106/кг, альфа/бета Т-лимфоциты/кг 150·103/кг, гамма/дельта Т-лимфоциты/кг 7,3·106/кг, СD19+/кг 221·103/кг, NK/кг 6,4·108/кг. Приживление достигнуто у всех пациентов с медианой 15(12-18) и 13(10-18) дней для гранулоцитов и тромбоцитов соответственно. Острая РТПХ I стадии, потребовавшая короткого курса глюкокортикоидов, развилась у одного пациента, развития хронической РТПХ не зафиксировано. Реактивация цитомегаловируса развилась у 1 пациента, реактивации вируса Эпштейна-Барр и аденовируса не наблюдалось. У всех пациентов ко дню +30 достигнут полный донорский химеризм в миелоидном ростке. Иммунореконституция наступала с медианой 6 мес после ТГСК (от 4 до 10 мес после ТГСК), однако клинически значимых инфекций, связанных с Т-клеточным дефицитом, не отмечено. Все пять пациентов живы на сроках 1,7-5,5 лет (медиана 4 года) после ТГСК с нормальным гемопоэзом, полным количественным восстановлением показателей иммунитета и не имеют поздних осложнений ТГСК. Заключение. Трансплантация гемопоэтических предшественников с деплецией альфа/бета Т-лимфоцитов и CD19-клеток после иммуноаблативного кондиционирования и перитрансплантационной терапией экулизумабом является эффективным и безопасным методом дефинитивного лечения молодых пациентов с ПНГ.

Цель исследования: анализ долговременной эффективности и безопасности применения агонистов тромбопоэтиновых рецепторов (АТР) у взрослых пациентов с резистентной первичной иммунной тромбоцитопенией (ИТП) в условиях реальной клинической практики. Материалы и методы. В статье проанализированы результаты длительного применения АТР в условиях реальной клинической практики у 138 больных (40 мужчин и 98 женщин), медиана возраста которых на момент начала терапии составила 59 (18-86) лет. Применялись два препарата АТР - ромиплостим (100 пациентов) и элтромбопаг (38 пациентов). Результаты. В течение первого месяца терапии медиана содержания тромбоцитов в группе ромиплостима увеличилась с 17·109/л до 60·109/л (9-600·109/л), а элтромбопага - с 16·109/л до 56·109/л (9-400·109/л). Минимальный ответ (достижение содержания тромбоцитов более 30·109/л) достигнут в 92% случаев в обеих группах. Частичный ответ (достижение содержания тромбоцитов более 50·109/л) достигнут у 91 и 84% больных в группах ромиплостима и элтромбопага соответственно. Частота достижения полного ответа - повышение содержания тромбоцитов более 100·109/л - отмечена несколько чаще в группе ромиплостима - 69% против 47% в группе элтромбопага (Р=NS). Большая часть больных демонстрировали длительный стабильный эффект в виде увеличения содержания тромбоцитов крови до безопасного уровня на протяжении месяцев и лет лечения АТР. Достижение как минимум частичной ремиссии на протяжении 3 мес и более составило 70 и 71% в группах ромиплостима и элтромбопага соответственно. Из всех пациентов, которым инициировано назначение АТР, продолжают терапию ромиплостимом 51%, элтромбопагом 39%. Основной причиной не продолжать исходно эффективную терапию являлось: утрата тромбоцитарного ответа, токсичность, снятие с лечения (отмена с сохранением ремиссии) и смерть пациентов. Переносимость препаратов при длительном приеме оказалась удовлетворительной. Чаще всего встречались головная боль, боли в костях, тромбозы, повышение артериального давления, петехиальные геморрагические высыпания. Суммарная частота осложнений практически не различалась между группами, получавшими ромиплостим и элтромбопаг, - 15,6 и 15,8% соответственно. Заключение. Длительное применение АТР у пациентов с резистентной хронической ИТП является эффективным и в значительной степени безопасным вариантом лечения.

Цель исследования. Учитывая ряд ограничений по использованию периоперационного обезболивания у пациентов с гемофилией (ввиду тяжелых нарушений гемостаза), раневая аналгезия может являться одним из компонентов мультимодальной аналгезии у данной категории пациентов. Описан положительный опыт использования метода раневой аналгезии у больного гемофилией на примере клинического случая. Материалы и методы. Пациенту с тяжелой формой гемофилии А проводилось послеоперационное обезболивание после тотального эндопротезирования коленного сустава (в течение первых 48 ч) продленной инфузией местного анестетика (ропивакаина) в рану. Результаты. За первые 8 ч пациент получил 20 мг морфина (с помощью устройства для контролируемой пациентом аналгезии), уровень боли колебался в пределах от 7 до 4 баллов по шкале NRS. Далее отмечался достаточный (NRS 2 балла) эффект от обезболивания только ропивакаином (без дополнительного использования опиоидов) с помощью системы для обезболивания хирургических ран. Осложнений и побочных эффектов не отмечалось. Заключение. Клинический случай демонстрирует эффективный и безопасный метод продленного обезболивания у пациентов с гемофилией. Учитывая обнадеживающие данные, необходимо дальнейшее изучение раневой аналгезии у данной категории пациентов.

Диффузная В-крупноклеточная лимфома (ДВККЛ) классифицируется по профилю экспрессии генов на подтипы: происходящий из герминальных клеток (GCB-ДВККЛ) и из активированных В-клеток (АВС-ДВККЛ), иммуногистохимически определяемый как негерминальный (non-GCB-ДВККЛ). Патогенетически АВС-ДВККЛ характеризуется активацией NF-κB и высокой экспрессией В-клеточного транскрипционного фактора IRF4/MUM1. Прогноз при АВС-ДВККЛ на терапии по схеме R-CHOP неблагоприятный. Леналидомид в комбинации с R-CHOP позволил улучшить результаты терапии больных АВС-ДВККЛ. Однако около 40% пациентов остаются резистентными к проводимой терапии. Мы представляем опыт терапии больного с генерализованной АВС-ДВККЛ по интенсивной программе R-mNHL-BFM-90 с леналидомидом.

Талассемия и качественная гемоглобинопатия являются наследственными нарушениями синтеза гемоглобина (Hb), которые приводят к изменению конформации Hb или уменьшению образования структурно нормального Hb. Многие варианты Hb нестабильны или обладают измененным сродством к кислороду, а также в гетерозиготной форме могут быть связаны с клинико-гематологическими проявлениями (гемолитическая анемия, гипохромная микроцитарная анемия, эритроцитоз). HbD-Punjab [β121 (GH4) Glu → Gln; HBB: C.364G>C] представляет собой вариант Hb, несущий аминокислотную замену в 121-м положении цепи β-глобина. Во всех описанных в литературе случаях у пациентов с сочетанием HbD-Punjab и β+-талассемической мутации IVSI+5 G-C наблюдались типичные для талассемии показатели с гипохромным микроцитозом, при электрофорезе Hb фракция HbD-Punjab составляла от 37 до 94%. В статье приводится описание редкого клинического случая конаследования HbD-Punjab/β+-талассемии (IVSI+5 G-C) у пациента с гомозиготным вариантом синдрома Жильбера, наблюдавшегося в Московском клиническом научном центре им. А.С. Логинова.

В статье приведены сведения о возможных механизмах приобретенной гемофилии А (ПГА). Продемонстрированы данные наблюдения двух клинических случаев разных по механизму развития гемофилий А у женщин, с выявленной новой миссенс-мутацией фактора VIII (His2026Arg). Наибольший интерес вызывает описание развития заболевания у больной с приобретенной идиопатической ингибиторной гемофилией А, где в качестве возможного ее генеза рассматривается асимметричная инактивация Х-хромосомы (лайонизация) с поздним проявлением гетерозиготного носительства мутации в гене FVIII и развитием тяжелой формы ингибиторной коагулопатии - ПГА.