Posttranslational modifications of proteins with disordered structure in the regulation of regeneration and neurodegeneration of brain cells

Cover Page

Cite item

Full Text

Open Access Open Access
Restricted Access Access granted
Restricted Access Subscription Access

Abstract

This review focuses on the role of intrinsically disordered proteins and their post-translational modifications in the regulation of neuronal regeneration and neurodegeneration processes. Intrinsically disordered proteins, with their high conformational flexibility and lack of stable tertiary structure, can participate in a variety of cellular processes through dynamic and specific interactions with various partners. They are involved in the regulation of transcription, apoptosis, cell cycle, and stress responses. Key examples of such proteins are the transcription factors p53, c-Myc, FOXO3a, and E2F1, which, depending on the set of post-translational modifications, can switch between the functions of protecting neurons and activating their death. Particular attention is paid to the mechanisms by which post-translational modifications – such as acetylation, phosphorylation, and ubiquitination – alter the localization, stability, and activity of intrinsically disordered proteins, affecting the outcome of cell fate. The contribution of misfolded proteins with structurally disordered domains, such as Tau and α-synuclein, to the pathogenesis of neurodegenerative diseases is also discussed. The article highlights the challenges associated with therapeutic targeting of such proteins due to their structural plasticity and diversity of post-translational modifications. Promising approaches to modulating the overall activity and functional state of target proteins are discussed, including modulation of the activity of post-translational modification enzymes and proteostasis mechanisms. The review illustrates the critical need for a comprehensive study of post-translational modifications as mechanisms of disordered protein regulation for the development of new strategies for the treatment of acute nerve cell damage and neurodegenerative diseases.

About the authors

S. V. Demyanenko

Southern Federal University, Academy of Biology and Biotechnology

Email: svdemyanenko@sfedu.ru
Rostov-on-Don, 344090 Russia

A. M. Khaitin

Southern Federal University, Academy of Biology and Biotechnology

Email: svdemyanenko@sfedu.ru
Rostov-on-Don, 344090 Russia

S. A. Batalshchikova

Southern Federal University, Academy of Biology and Biotechnology

Author for correspondence.
Email: svdemyanenko@sfedu.ru
Rostov-on-Don, 344090 Russia

References

  1. Wright P.E., Dyson H.J. 2015. Intrinsically disordered proteins in cellular signalling and regulation. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 16, 18–29. https://doi.org/10.1038/nrm3920
  2. Trivedi R., Nagarajaram H.A. 2022. Intrinsically disordered proteins: An overview. Int. J. Mol. Sci. 23, 14050. https://doi.org/10.3390/ijms232214050
  3. Khaitin A.M., Guzenko V.V., Bachurin S.S., Demyanenko S.V. 2024. c-Myc and FOXO3a – The everlasting decision between neural regeneration and degeneration. Int. J. Mol. Sci. 25, 12621. https://doi.org/10.3390/ijms252312621
  4. Khoury G.A., Baliban R.C., Floudas C.A. 2011. Proteome-wide post-translational modification statistics: Frequency analysis and curation of the swiss-prot database. Sci. Rep. 1, 90. https://doi.org/10.1038/srep00090
  5. Iakoucheva L.M. 2004. The importance of intrinsic disorder for protein phosphorylation. Nucleic Acids Res. 32, 1037–1049. https://doi.org/10.1093/nar/gkh253
  6. Narasumani M., Harrison P.M. 2018. Discerning evolutionary trends in post-translational modification and the effect of intrinsic disorder: Analysis of methylation, acetylation and ubiquitination sites in human proteins. PLOS Comput. Biol. 14, e1006349. https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1006349
  7. Cesaro L., Pinna L.A., Salvi M. 2015. A comparative analysis and review of lysyl residues affected by posttranslational modifications. Curr. Genomics. 16, 128–138. https://doi.org/10.2174/1389202916666150216221038
  8. Lee T.-Y. 2006. dbPTM: An information repository of protein post-translational modification. Nucleic Acids Res. 34, D622–627. https://doi.org/10.1093/nar/gkj083
  9. Johnson L.N., Lewis R.J. 2001. Structural basis for control by phosphorylation. Chem. Rev. 101, 2209–2242. https://doi.org/10.1021/cr000225s
  10. Guzenko V.V., Bachurin S.S., Khaitin A.M., Dzreyan V.A., Kalyuzhnaya Y.N., Bin H., Demyanenko S.V. 2023. Acetylation of p53 in the cerebral cortex after photothrombotic stroke. Transl. Stroke Res. 15, 970–985. https://doi.org/10.1007/s12975-023-01183-z
  11. Guzenko V.V., Bachurin S.S., Dzreyan V.A., Khaitin A.M., Kalyuzhnaya Y.N., Demyanenko S.V. 2024. Acetylation of c-Myc at Lysine 148 protects neurons after ischemia. Neuromolecular Med. 26, 8. https://doi.org/10.1007/s12017-024-08777-2
  12. Castillo D.S., Campalans A., Belluscio L.M., Carcagno A.L., Radicella J.P., Cánepa E.T., Pregi N. 2015. E2F1 and E2F2 induction in response to DNA damage preserves genomic stability in neuronal cells. Cell Cycle. 14, 1300–1314. https://doi.org/10.4161/15384101.2014.985031
  13. Zhang Y., Song X., Herrup K. 2020. Context-dependent functions of E2F1: Cell cycle, cell death, and DNA damage repair in cortical neurons. Mol. Neurobiol. 57, 2377–2390. https://doi.org/10.1007/s12035-020-01887-5
  14. Uzdensky A.B. 2019. Apoptosis regulation in the penumbra after ischemic stroke: Expression of pro- and antiapoptotic proteins. Apoptosis. 24, 687–702. https://doi.org/10.1007/s10495-019-01556-6
  15. Zhu W.-G. 2017. Regulation of p53 acetylation. Sci. China Life Sci. 60, 321–323. https://doi.org/10.1007/s11427-016-0353-0
  16. Demyanenko S., Dzreyan V., Sharifulina S. 2021. Histone deacetylases and their isoform-specific inhibitors in ischemic stroke. Biomedicines. 9, 1445. https://doi.org/10.3390/biomedicines9101445
  17. Raz L., Zhang Q., Han D., Dong Y., De Sevilla L., Brann D.W. 2011. Acetylation of the pro-apoptotic factor, p53 in the hippocampus following cerebral ischemia and modulation by estrogen. PLoS ONE. 6, e27039. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0027039
  18. Wi S., Yu J.H., Kim M., Cho S.-R. 2016. In Vivo expression of reprogramming factors increases hippocampal neurogenesis and synaptic plasticity in chronic hypoxic-ischemic brain injury. Neural. Plast. 2016, 2580837. https://doi.org/10.1155/2016/2580837
  19. Demyanenko S., Uzdensky A. 2017. Profiling of signaling proteins in penumbra after focal photothrombotic infarct in the rat brain cortex. Mol. Neurobiol. 54, 6839–6856. https://doi.org/10.1007/s12035-016-0191-x
  20. Venkateswaran N., Conacci-Sorrell M. 2020. MYC leads the way. Small GTPases. 11, 86–94. https://doi.org/10.1080/21541248.2017.1364821
  21. Das S.K., Lewis B.A., Levens D. 2023. MYC: a complex problem. Trends Cell Biol. 33, 235–246. https://doi.org/10.1016/j.tcb.2022.07.006
  22. Farrell A.S., Sears R.C. 2014. MYC degradation. Cold Spring Harb. Perspect. Med. 4, a014365–a014365. https://doi.org/10.1101/cshperspect.a014365
  23. Marinkovic T., Marinkovic D. 2021. Obscure involvement of MYC in neurodegenerative diseases and neuronal repair. Mol. Neurobiol. 58, 4169–4177. https://doi.org/10.1007/s12035-021-02406-w
  24. Hu W., Yang Z., Yang W., Han M., Xu B., Yu Z., Shen M., Yang Y. 2019. Roles of forkhead box O (FoxO) transcription factors in neurodegenerative diseases: A panoramic view. Prog. Neurobiol. 181, 101645. https://doi.org/10.1016/j.pneurobio.2019.101645
  25. Calissi G., Lam E.W.-F., Link W. 2021. Therapeutic strategies targeting FOXO transcription factors. Nat. Rev. Drug Discov. 20, 21–38. https://doi.org/10.1038/s41573-020-0088-2
  26. Wang X., Hu S., Liu L. 2017. Phosphorylation and acetylation modifications of FOXO3a: Independently or synergistically? Oncol. Lett. 13, 2867–2872. https://doi.org/10.3892/ol.2017.5851
  27. Wang Z., Yu T., Huang P. 2016. Post-translational modifications of FOXO family proteins (Review). Mol. Med. Rep. 14, 4931–4941. https://doi.org/10.3892/mmr.2016.5867
  28. Ferber E.C., Peck B., Delpuech O., Bell G.P., East P., Schulze A. 2012. FOXO3a regulates reactive oxygen metabolism by inhibiting mitochondrial gene expression. Cell Death Differ. 19, 968–979. https://doi.org/10.1038/cdd.2011.179
  29. Daitoku H., Sakamaki J., Fukamizu A. 2011. Regulation of FoxO transcription factors by acetylation and protein–protein interactions. Biochim. Biophys. Acta. 1813, 1954–1960. https://doi.org/10.1016/j.bbamcr.2011.03.001
  30. Martínez-Balbás M.A., Bauer U.M., Nielsen S.J., Brehm A., Kouzarides T. 2000. Regulation of E2F1 activity by acetylation. EMBO J. 19, 662–671. https://doi.org/10.1093/emboj/19.4.662
  31. Hou S.T., Callaghan D., Fournier M., Hill I., Kang L., Massie B., Morley P., Murray C., Rasquinha I., Slack R., MacManus J.P. 2000. The transcription factor E2F1 modulates apoptosis of neurons. J. Neurochem. 75, 91–100. https://doi.org/10.1046/j.1471-4159.2000.0750091.x
  32. Pediconi N., Ianari A., Costanzo A., Belloni L., Gallo R., Cimino L., Porcellini A., Screpanti I., Balsano C., Alesse E., Gulino A., Levrero M. 2003. Differential regulation of E2F1 apoptotic target genes in response to DNA damage. Nat. Cell Biol. 5, 552–558. https://doi.org/10.1038/ncb998
  33. Stevens C., Smith L., La Thangue N.B. 2003. Chk2 activates E2F-1 in response to DNA damage. Nat. Cell Biol. 5, 401–409. https://doi.org/10.1038/ncb974
  34. Manickavinayaham S., Velez-Cruz R., Biswas A.K., Chen J., Guo R., Johnson D.G. 2020. The E2F1 transcription factor and RB tumor suppressor moonlight as DNA repair factors. Cell Cycle. 19, 2260–2269. https://doi.org/10.1080/15384101.2020.1801190
  35. Hofmann F., Martelli F., Livingston D.M., Wang Z. 1996. The retinoblastoma gene product protects E2F-1 from degradation by the ubiquitin-proteasome pathway. Genes Dev. 10, 2949–2959. https://doi.org/10.1101/gad.10.23.2949
  36. Dick F.A., Dyson N. 2003. pRB contains an E2F1-specific binding domain that allows E2F1-induced apoptosis to be regulated separately from other E2F activities. Mol. Cell. 12, 639–649. https://doi.org/10.1016/S1097-2765(03)00344-7
  37. Utami K.H., Morimoto S., Mitsukura Y., Okano H. 2025. The roles of intrinsically disordered proteins in neurodegeneration. Biochim. Biophys. Acta. 1869, 130772. https://doi.org/10.1016/j.bbagen.2025.130772
  38. Meade R.M., Fairlie D.P., Mason J.M. 2019. Alpha-synuclein structure and Parkinson’s disease – lessons and emerging principles. Mol. Neurodegener. 14, 29. https://doi.org/10.1186/s13024-019-0329-1
  39. Uversky V.N. 2025. How to drug a cloud? Targeting intrinsically disordered proteins. Pharmacol. Rev. 77, 100016. https://doi.org/10.1124/pharmrev.124.001113
  40. Neira J.L., Bintz J., Arruebo M., Rizzuti B., Bonacci T., Vega S., Lanas A., Velázquez-Campoy A., Iovanna J.L., Abián O. 2017. Identification of a drug targeting an intrinsically disordered protein involved in pancreatic adenocarcinoma. Sci. Rep. 7, 39732. https://doi.org/10.1038/srep39732
  41. Santofimia-Castaño P., Rizzuti B., Xia Y., Abian O., Peng L., Velázquez-Campoy A., Neira J.L., Iovanna J. 2020. Targeting intrinsically disordered proteins involved in cancer. Cell. Mol. Life Sci. 77, 1695–1707. https://doi.org/10.1007/s00018-019-03347-3
  42. Pegoraro S., Ros G., Sgubin M., Petrosino S., Zambelli A., Sgarra R., Manfioletti G. 2020. Targeting the intrinsically disordered architectural High Mobility Group A (HMGA) oncoproteins in breast cancer: learning from the past to design future strategies. Expert Opin. Ther. Targets. 24, 953–969. https://doi.org/10.1080/14728222.2020.1814738
  43. Guzenko V.V., Bachurin S.S., Khaitin A.M., Borisenko E.A., Demyanenko S.V. 2025. Effects of E2F1 Point acetylation at Lysine 117 or 125 on neuronal apoptosis after ischemic injury. Neurochem. Res. 50, 202. https://doi.org/10.1007/s11064-025-04453-4
  44. Uversky V.N. 2010. Targeting intrinsically disordered proteins in neurodegenerative and protein dysfunction diseases: Another illustration of the D2 concept. Expert Rev. Proteomics. 7, 543–564. https://doi.org/10.1586/epr.10.36
  45. Coskuner O., Uversky V.N. 2019. Intrinsically disordered proteins in various hypotheses on the pathogenesis of Alzheimer’s and Parkinson’s diseases. In: Progress in Molecular Biology and Translational Science, vol. 166. Elsevier, p. 145–223. https://doi.org/10.1016/bs.pmbts.2019.05.007
  46. Norris V., Oláh J., Krylov S.N., Uversky V.N., Ovádi J. 2023. The Sherpa hypothesis: Phenotype-Preserving Disordered Proteins stabilize the phenotypes of neurons and oligodendrocytes. Npj Syst. Biol. Appl. 9, 31. https://doi.org/10.1038/s41540-023-00291-8
  47. Lee J.M., Hammarén H.M., Savitski M.M., Baek S.H. 2023. Control of protein stability by post-translational modifications. Nat. Commun. 14, 201. https://doi.org/10.1038/s41467-023-35795-8
  48. Rutledge B.S., Choy W.-Y., Duennwald M.L. 2022. Folding or holding?–Hsp70 and Hsp90 chaperoning of misfolded proteins in neurodegenerative disease. J. Biol. Chem. 298, 101905. https://doi.org/10.1016/j.jbc.2022.101905
  49. Cai Z., Yang Z., Li H., Fang Y. 2024. Research progress of PROTACs for neurodegenerative diseases therapy. Bioorganic Chem. 147, 107386. https://doi.org/10.1016/j.bioorg.2024.107386

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download

Copyright (c) 2025 Russian Academy of Sciences

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».