Activation of FLT3-associated signaling pathways in quizartinib-resistant macrophage-like cells of acute myeloid leukemia

Cover Page

Cite item

Full Text

Open Access Open Access
Restricted Access Access granted
Restricted Access Subscription Access

Abstract

Investigating the mechanisms of resistance of acute myeloid leukemia (AML) cells to anticancer therapy, including targeted drugs such as the FLT3 inhibitor quizartinib, remains highly relevant in modern molecular oncology. In this work, we explored the mechanisms underlying quizartinib resistance in macrophage-like THP-1ad cells. We demonstrated that resistance is associated with downregulation of the expression of the FLT3 receptor due to suppressed FLT3 gene transcriptional activity, while key downstream signaling pathways (STAT5, PI3K/AKT, ERK) remain functionally active. The findings indicate that FLT3 inhibitor resistance in AML cells can develop independently of classical mutational mechanisms, instead relying on alternative activation of signaling cascades. These results expand current understanding of resistance mechanisms in AML and support the rationale for targeting signaling pathways downstream of FLT3 as a promising strategy to overcome resistance in tumor cells refractory to FLT3 inhibitors.

About the authors

Ya. V. Lomovskaya

Institute of Theoretical and Experimental Biophysics, Russian Academy of Sciences

Email: yannalomovskaya@gmail.com
Pushchino, 142290 Russia

M. I. Kobyakova

Institute of Theoretical and Experimental Biophysics, Russian Academy of Sciences

Email: yannalomovskaya@gmail.com
Pushchino, 142290 Russia

K. S. Krasnov

Institute of Theoretical and Experimental Biophysics, Russian Academy of Sciences; Institute of Clinical and Experimental Lymphology, Branch of ICG, Siberian Branch of the Russian Academy of Sciences

Email: yannalomovskaya@gmail.com
Pushchino, 142290 Russia; Novosibirsk, 630060 Russia

A. I. Lomovsky

Institute of Theoretical and Experimental Biophysics, Russian Academy of Sciences

Email: yannalomovskaya@gmail.com
Pushchino, 142290 Russia

E. I. Mescheryakova

Institute of Theoretical and Experimental Biophysics, Russian Academy of Sciences; Institute of Cell Biophysics, Russian Academy of Sciences

Email: yannalomovskaya@gmail.com
Pushchino, 142290 Russia; Pushchino, 142290 Russia

R. S. Fadeev

Institute of Theoretical and Experimental Biophysics, Russian Academy of Sciences

Author for correspondence.
Email: yannalomovskaya@gmail.com
Pushchino, 142290 Russia

References

  1. Turkalj S., Radtke F.A., Vyas P. 2023. An overview of targeted therapies in acute myeloid leukemia. Hemasphere. 7, E914. https://doi.org/10.1097/HS9.0000000000000914
  2. Cortes J. 2024. Quizartinib: A potent and selective FLT3 inhibitor for the treatment of patients with FLT3-ITD–positive AML. J. Hematol. Oncol. 17, 111. https://doi.org/10.1186/s13045-024-01617-7
  3. Montesinos P., Cheong J.W., Daver N., Fathi A.T., Levis M.J., Luger S., Miyamoto T., Oliva E.N., Perl A.E., Récher C., Schlenk R.F., Wang J., Zeidan A.M., Liu L, Duong Y., Imadalou K., Alexis K., Nahar A., Burns K., Erba H.P. 2024. Trial in progress: The phase 3, randomized, double-blind, placebo-controlled QuANTUM-Wild study of Quizartinib in combination with chemotherapy and as single-agent maintenance in newly diagnosed, FLT3-ITD-negative acute myeloid leukemia. Blood. 144 (Suppl. 1), 1504. https://doi.org/10.1182/blood-2024-205101
  4. Nepomuceno R., Rooks A.M., Gardner M., Armstrong R. 2014. Differential inhibition of FLT3-ITD, FLT3-WT, and KIT by Quizartinib as assessed by modified PIA Assay. Blood. 124 (21), 951. https://doi.org/10.1182/blood.V124.21.951.951
  5. Carranza-Aranda A.S., Jave-Suárez L.F., Flores-Hernández F.Y., Huizar-López M.D.R., Herrera-Rodríguez S.E., Santerre A. 2024. In silico and in vitro study of FLT3 inhibitors and their application in acute myeloid leukemia. Mol Med Rep. 30 (6), 229. https://doi.org/10.3892/mmr.2024.13353
  6. Lomovskaya Y.V., Kobyakova M.I., Senotov A.S. Lomovsky A.I., Minaychev V.V., Fadeeva I.S., Shtatnova D.Y., Krasnov, K.S., Zvyagina A.I., Akatov V.S., Fadeev R.S. 2022. Macrophage-like THP-1 cells derived from high-density cell culture are resistant to TRAIL-induced cell death via down-regulation of death-receptors DR4 and DR5. Biomolecules. 12, 150. https://doi.org/10.3390/biom12020150
  7. Ломовская Я.В., Кобякова М.И., Сенотов А.С., Фадеева И.С., Ломовский А.И., Краснов К.С., Штатнова Д.Ю., Акатов В.С., Фадеев Р.С. 2022. Миелоидная дифференцировка повышает устойчивость лейкозных клеток к TRAIL-индуцированной гибели путем снижения экспрессии рецепторов DR4 и DR5. Биол. мембраны. 39 (6), 457–473. https://doi.org/10.31857/S023347552206010X.
  8. Subramanian A., Tamayo P., Mootha V.K., Mukherjee S., Ebert B.L., Gillette M.A., Paulovich A., Pomeroy S.L., Golub T.R., Lander E.S., Mesirov J.P. 2005. Gene set enrichment analysis: a knowledge-based approach for interpreting genome-wide expression profiles. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 102 (43), 15545–15550. https://doi.org/10.1073/pnas.0506580102
  9. Fang Z., Liu X., Peltz G. 2023. GSEApy: A comprehensive package for performing gene set enrichment analysis in Python. Bioinformatics. 39 (1), btac757. https://doi.org/10.1093/bioinformatics/btac757
  10. Chin C.H., Chen S.H., Wu H.H., Ho C.W., Ko M.T., Lin C.Y. 2014. cytoHubba: Identifying hub objects and sub-networks from complex interactome. BMC Syst. Biol. 8 (4), S11. https://doi.org/10.1186/1752-0509-8-S4-S11
  11. Bindea G., Mlecnik B., Hackl H., Charoentong P., Tosolini M., Kirilovsky A., Fridman W.H., Pagès F., Trajanoski Z., Galon J. 2009. ClueGO: A Cytoscape plug-in to decipher functionally grouped gene ontology and pathway annotation networks. Bioinformatics. 25(8), 1091–1093. https://doi.org/10.1093/bioinformatics/btp101
  12. Benjamini Y., Hochberg Y. 1995. Controlling the false discovery rate: A practical and powerful approach to multiple Testing. J. R. Statist. Soc. Series B. 57, 289–300.
  13. Omage S., Wallert M., Lorkowski S. 2024. Cell culture of THP-1 monocytes and differentiation into macrophages with PMA v1. Protocols.io. 98576. https://doi.org/10.17504/protocols.io.5jyl8255dl2w/v1
  14. Ломовская Я.В., Краснов К.С., Кобякова М.И., Колотова А.А., Ермаков А.М., Сенотов А.С., Фадеева И.С., Фетисова Е.И., Ломовский А.И., Звягина А.И., Акатов В.С., Фадеев Р.С. 2024. Исследование активации сигнальных путей в TRAIL-резистентных макрофагоподобных клетках острого миелоидного лейкоза. Acta Naturae. 16 (1), 48–58. https://doi.org/10.32607/actanaturae.27317
  15. Tsapogas P., Mooney C.J., Brown G., Rolink A. 2017. The cytokine Flt3-ligand in normal and malignant hematopoiesis. Int. J. Mol. Sci. 18 (6), 1115. https://doi.org/10.3390/ijms18061115
  16. Kikushige Y., Yoshimoto G., Miyamoto T., Iino T., Mori Y., Iwasaki H., Niiro H., Takenaka K., Nagafuji K., Harada M., Ishikawa F., Akashi K. 2008. Human Flt3 is expressed at the hematopoietic stem cell and the granulocyte/macrophage progenitor stages to maintain cell survival. J. Immunol. 180 (11), 7358–7367. https://doi.org/10.4049/jimmunol.180.11.7358
  17. Ruglioni M., Crucitta S., Luculli G.I., Tancredi G., Del Giudice M.L., Mechelli S., Galimberti S., Danesi R., Del Re M. 2024. Understanding mechanisms of resistance to FLT3 inhibitors in adult FLT3-mutated acute myeloid leukemia to guide treatment strategy. Crit. Rev. Oncol. Hematol. 201, 104424. https://doi.org/10.1016/j.critrevonc.2024.104424
  18. Reiterer G., Yen A. 2007. Platelet-derived growth factor receptor regulates myeloid and monocytic differentiation of HL-60 cells. Cancer. Res. 67 (16), 7765–7772. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-07-0014
  19. Dong M., Blobe G.C. 2006. Role of transforming growth factor-beta in hematologic malignancies. Blood. 107 (12), 4589–4596. https://doi.org/10.1182/blood-2005-10-4169
  20. Qiu T., Qi X., Cen J., Chen Z. 2012. Rap1GAP alters leukemia cell differentiation, apoptosis and invasion in vitro. Oncol. Rep. 28 (2), 622–628. https://doi.org/10.3892/or.2012.1825

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download

Copyright (c) 2025 Russian Academy of Sciences

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».