Evaluation of nicotinic acetylcholine receptor subunit expression levels for the improvement of diagnostic approaches and treatment in endometrial hyperplasia and cancer

Cover Page

Cite item

Full Text

Open Access Open Access
Restricted Access Access granted
Restricted Access Subscription Access

Abstract

Objective: To determine and compare the expression levels of genes encoding nicotinic acetylcholine receptors (nAChRs) in hyperplastic and oncological endometrial processes.

Materials and methods: The study included 120 women of reproductive age divided into groups according to histological examination results: endometrial hyperplasia (EH) (n=58), endometrioid adenocarcinoma of the endometrium (n=14), and those with unchanged endometrium (n=48). The expression levels of genes encoding nAChRs (α1, α2, α3, α4, α5, α6, α7, α9, α10, β1, β2, β3, and β4) were determined by real-time reverse transcription polymerase chain reaction using specific primers for the corresponding nAChRs.

Results: Among the patients in the first group, increased expression was observed for the α1, α4, β1, and β2 subunits, with the greatest diagnostic significance attributed to the α4 subunit of the nAChRs. In the endometrium of patients in the second group, gene expression was detected for the α1, α3, and α6 subunits, with the α3 subunit of the nAChRs showing the greatest diagnostic significance. In the third group, pronounced expression was noted for the α3, α5, α6, and α7 subunits of the nAChRs.

Conclusion: The observed expression of nAChRs in EH suggests their influence on the differentiation of unchanged endometrium, potentially leading to the development of EH. The expression of these subunits in endometrial adenocarcinoma indicates that they may serve as potential predictors of endometrial neotransformation.

About the authors

Sergey A. Levakov

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of Russia (Sechenov University)

Email: levakoff@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-4591-838X

Dr. Med. Sci., Professor, Head of the Department of Obstetrics and Gynecology, N.V. Sklifosovsky ICM

Russian Federation, 119991, Moscow, Trubetskaya str., 8, bld. 2

Ekaterina N. Gvazava

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of Russia (Sechenov University)

Email: tgromova928@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-9062-5351

PhD student at the Department of Obstetrics and Gynecology, N.V. Sklifosovsky ICM

Russian Federation, 119991, Moscow, Trubetskaya str., 8, bld. 2

Tatyana A. Gromova

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of Russia (Sechenov University)

Author for correspondence.
Email: tgromova928@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-6104-9842

PhD, Teaching Assistant at the Department of Obstetrics and Gynecology, N.V. Sklifosovsky ICM

Russian Federation, 119991, Moscow, Trubetskaya str., 8, bld. 2

Ellina G. Petrosyan

Shemyakin–Ovchinnikov Institute of Bioorganic Chemistry of the RAS

Email: tgromova928@yandex.ru

Engineer-Researcher at the Laboratory of Membrane and Bioenergetic Systems

Russian Federation, 117997, Moscow, Miklukho-Maklaya str., 16/10

Diana V. Mazur

Shemyakin–Ovchinnikov Institute of Bioorganic Chemistry of the RAS

Email: dianamazur@yahoo.com
ORCID iD: 0009-0007-8655-9081

Engineer-Researcher at the Laboratory of Membrane and Bioenergetic Systems

Russian Federation, 117997, Moscow, Miklukho-Maklaya str., 16/10

Anastasiya I. Rezekina

Shemyakin–Ovchinnikov Institute of Bioorganic Chemistry of the RAS

Email: tgromova928@yandex.ru

Engineer-Researcher at the Laboratory of Membrane and Bioenergetic Systems

Russian Federation, 117997, Moscow, Miklukho-Maklaya str., 16/10

Elena A. Gondarenko

Shemyakin–Ovchinnikov Institute of Bioorganic Chemistry of the RAS

Email: gondarenkoea@gmail.com
ORCID iD: 0009-0003-5148-1182

Engineer-Researcher at the Laboratory of Membrane and Bioenergetic Systems

Russian Federation, 117997, Moscow, Miklukho-Maklaya str., 16/10

Nadezhda V. Antipova

Shemyakin–Ovchinnikov Institute of Bioorganic Chemistry of the RAS; National Research University "Higher School of Economics"

Email: tgromova928@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-5799-7767

PhD, Senior Researcher at the Laboratory of Membrane and Bioenergetic Systems

Russian Federation, 117997, Moscow, Miklukho-Maklaya str., 16/10; 101000, Moscow, Myasnitskaya str., 20

References

  1. Министерство здравоохранения Российской Федерации. Клинические рекомендации. Гиперплазия эндометрия. 2021. [Ministry of Health of the Russian Federation. Clinical guidelines. Endometrial hyperplasia. 2021. (in Russian)].
  2. Nees L.K., Heublein S., Steinmacher S., Juhasz-Böss I., Brucker S., Tempfer C.B. et al. Endometrial hyperplasia as a risk factor of endometrial cancer. Arch. Gynecol. Obstet. 2022; 306(2): 407-21. https://dx.doi.org/10.1007/s00404-021-06380-5.
  3. Chandra V., Kim J.J., Benbrook D.M., Dwivedi A., Rai R. Therapeutic options for management of endometrial hyperplasia. J. Gynecol. Oncol. 2016; 27(l): e8. https://dx.doi.org/10.3802/jgo.2016.27.e8.
  4. Kadirogullari P., Atalay C.R., Ozdemir O., Sari M.E. Prevalence of co-existing endometrial carcinoma in patients with preoperative diagnosis of endometrial hyperplasia. J. Clin. Diagn. Res. 2015; 9(10): 10-4. https://dx.doi.org/10.7860/JCDR/2015/12484.6618.
  5. Roh H.J., Yoon H.J., Jeong D.H., Lee T.H., Kwon B.S., Suh D.S. et al. Prognostic factors of oncologic outcomes after fertility-preservative management with progestin in early-stage of endometrial cancer. J. Res. Med. Sci. 2021; 26: 48. https://dx.doi.org/10.4103/jrms.jrms_103_20.
  6. Каприн А.Д., Старинский В.В., Шахзадова А.О., ред. Состояние онкологической помощи населению России в 2022 году. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена, филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России; 2022. 239 с. [Kaprin A.D., Starinsky V.V., Shakhzadova A.O., ed. The state of oncological care for the population of Russia in 2022. Moscow: P.A. Herzen MSROI, branch of the FSBI "NMRC of Radiology" of the Ministry of Health of Russia; 2022. 239 p. (in Russian)].
  7. Tzortzatos G., Andersson E., Soller M., Askmalm M.S., Zagoras T., Georgii-Hemming P. et al. The gynecological surveillance of women with Lynch syndrome in Sweden. Gynecol. Oncol. 2015; 138(3): 717-22. https://dx.doi.org/10.1016/j.ygyno.2015.07.016.
  8. van der Meer A.C., Hanna L.S. Development of endometrioid adenocarcinoma despite Levonorgestrel-releasing intrauterine system: a case report with discussion and review of the RCOG/BSGE Guideline on the Management of Endometrial Hyperplasia. Clin. Obes. 2017; 7(1): 54-7. https://dx.doi.org/10.1111/cob.12168.
  9. Brinton L.A., Trabert B., Anderson G.L., Falk R.T., Felix A.S., Fuhrman B.J. et al. Serum estrogens and estrogen metabolites and endometrial cancer risk among postmenopausal women. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2016; 25(7): 1081-9. https://dx.doi.org/10.1158/1055-9965.EPI-16-0225.
  10. Wu Y., Sun W., Liu H., Zhang D. Age at menopause and risk of developing endometrial cancer: a meta-analysis. Biomed. Res. Int. 2019; 2019: 8584130. https://dx.doi.org/10.1155/2019/8584130.
  11. Raglan O., Kalliala I., Markozannes G., Cividini S., Gunter M.J., Nautiyal J. et al. Risk factors for endometrial cancer: an umbrella review of the literature. Int. J. Cancer. 2019; 145(7): 1719-30. https://dx.doi.org/10.1002/ijc.31961.
  12. Kwon J.Y., Park K., Song J.M., Pyeon S.Y., Lee S.H., Chung Y.S. et al. Risk factors and prognosis of stroke in gynecologic cancer patients. Cancers (Basel). 2023; 15(19): 4895. https://dx.doi.org/10.3390/cancers15194895.
  13. Юренева С.В., Ермакова Е.И. Менопауза и климактерическое состояние женщины. Акушерство и гинекология. 2018; 7: 32-8. [Yureneva S.V., Ermakova E.I. Menopause and menopausal condition of a woman. Obstetrics and Gynecology. 2018; (7): 32-8. (in Russian)]. https://dx.doi.org/10.18565/aig.2018.7.32-38.
  14. Шулепко М.А., Бычков М.Л., Кульбацкий Д.С., Люкманова Е.Н. Никотиновые ацетилхолиновые рецепторы человека. Часть II: не-нейрональная холинергическая система. Биоорганическая химия. 2019; 45(3): 227-37. [Shulepko M.A., Bychkov M.L., Kulbaczkii D.S., Lyukmanova E.N. Human nicotinic acetylcholine receptors. Part II: Non-neuronal cholinergic system. Russian Journal of Bioorganic Chemistry. 2019; 45(3): 227-37. (in Russian)]. https://dx.doi.org/10.1134/S0132342319020131.
  15. Khodabandeh Z., Valilo M., Velaei K., Pirpour Tazehkand A. The potential role of nicotine in breast cancer initiation, development, angiogenesis, invasion, metastasis, and resistance to therapy. Breast Cancer. 2022; 29(5): 778-89. https://dx.doi.org/10.1007/s12282-022-01369-7.
  16. Li X., Tae H.S., Chu Y., Jiang T., Adams D.J., Yu R. Medicinal chemistry, pharmacology, and therapeutic potential of α-conotoxins antagonizing the α9α10 nicotinic acetylcholine receptor. Pharmacol. Ther. 2021; 222: 107792. https://dx.doi.org/10.1016/j.pharmthera.2020.107792.
  17. He Z., Xu Y., Rao Z., Zhang Z., Zhou J., Zhou T. et al. The role of α7-nAChR-mediated PI3K/AKT pathway in lung cancer induced by nicotine. Sci. Total Environ. 2024; 912: 169604. https://dx.doi.org/10.1016/j.scitotenv.2023.169604.
  18. Bele T., Turk T., Križaj I. Nicotinic acetylcholine receptors in cancer: Limitations and prospects. BBA. 2024; 1870(1): 166875. https://dx.doi.org/10.1016/j.bbadis.2023.166875.
  19. Ferlay J., Colombet M., Soerjomataram I., Parkin D.M., Piñeros M., Znaor A. et al. Cancer statistics for the year 2020: An overview. Int. J. Cancer. 2021; 149(4): 778-89. https://dx.doi.org/10.1002/ijc.33588.
  20. Nieh S., Jao S.W., Yang C.Y., Lin Y.-S., Tseng Y.H., Liu C.L. et al. Regulation of tumor progression via the Snail-RKIP signaling pathway by nicotine exposure in head and neck squamous cell carcinoma. Head Neck. 2015; 37(12): 1712-21. https://dx.doi.org/10.1002/hed.23820.
  21. Jin T., Hao J., Fan D. Nicotine induces aberrant hypermethylation of tumor suppressor genes in pancreatic epithelial ductal cells. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2018; 499(4): 934-40. https://dx.doi.org/10.1016/j.bbrc.2018.04.022.
  22. Medjber K., Freidja M.L., Grelet S., Lorenzato M., Maouche K., Nawrocki-Raby B. et al. Role of nicotinic acetylcholine receptors in cell proliferation and tumour invasion in broncho-pulmonary carcinomas. Lung Cancer. 2015; 87(3): 258-64. https://dx.doi.org/10.1016/j.lungcan.2015.01.001.
  23. Wang S., Hu Y. α7 nicotinic acetylcholine receptors in lung cancer. Oncol. Lett. 2018; 16(2): 1375-82. https://dx.doi.org/10.3892/ol.2018.8841.
  24. Schaal C., Chellappan S. Nicotine-mediated regulation of nicotinic acetylcholine receptors in non-small cell lung adenocarcinoma by E2F1 and STAT1 transcription factors. PloS One. 2016; 11(5): e0156451. https://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0156451.
  25. Huang L.C., Lin C.L., Qiu J.Z., Lin C.Y., Hsu K.W., Tam K.W. et al. Nicotinic acetylcholine receptor subtype alpha-9 mediates triple-negative breast cancers based on a spontaneous pulmonary metastasis mouse model. Front. Cell. Neurosci. 2017; 3(11): 336. https://dx.doi.org/10.3389/fncel.2017.00336.
  26. Fararjeh A.S., Tu S.H., Chen L.C., Cheng T.C., Liu Y.R., Chang H.L. et al. Long-term exposure to extremely low-dose of nicotine and 4-(methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanone (NNK) induce non-malignant breast epithelial cell transformation through activation of the a9-nicotinic acetylcholine receptor-mediated signaling pathway. Environ. Toxicol. 2019; 34(1): 73-82. https://dx.doi.org/10.1002/tox.22659.
  27. Afrashteh Nour M., Hajiasgharzadeh K., Kheradmand F., Asadzadeh Z., Bolandi N., Baradaran B. Nicotinic acetylcholine receptors in chemotherapeutic drugs resistance: аn emerging targeting candidate. Life Sci. 2021; 278: 119557. https://dx.doi.org/10.1016/j.lfs.2021.119557.

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download
2. Fig. 1. Relative expression of genes α1, α3 nAChR subunits in patients of the study groups, M±SD. *p<0.001 when compared with unchanged endometrium

Download (129KB)
Indexing metadata
3. Fig. 2. Relative expression of genes α4, α5 nAChR subunits in patients of the study groups, M±SD. *p<0.001 when compared with unchanged endometrium

Download (130KB)
Indexing metadata
4. Fig. 3. Relative expression of genes α6, α7 nAChR subunits in patients of the studied groups M±SD. *p<0.001 when compared with unchanged endometrium

Download (138KB)
Indexing metadata
5. Fig. 4. Relative expression of α9, β1 nAChR subunit genes in patients of the study groups, M±SD. *p<0.018 when compared with unchanged endometrium

Download (140KB)
Indexing metadata
6. Fig. 5. Relative expression of β2 nAChR subunit genes in patients of the study groups, M±SD. *p<0.001 when compared with unchanged endometrium

Download (65KB)
Indexing metadata
7. Fig. 6. Relative expression of genes α1, α3 nAChR subunits in patients with endometrial adenocarcinoma, M±SD. *p<0.001 when compared with unchanged endometrium and with its hyperplasia

Download (187KB)
Indexing metadata
8. Fig.7. Relative expression of α6 nAChR subunit genes in patients with endometrial adenocarcinoma, M±SD. *p<0.001 when compared with unchanged endometrium and with its hyperplasia

Download (112KB)
Indexing metadata

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».