Synthesis of Amides Based on Biologically Active 5Z,9Z-Eicosadienoic Acid

Cover Page

Cite item

Full Text

Abstract

For the first time, amides of (5Z,9Z)-eicosa-5,9-dienoic acid, which exhibits a high inhibitory activity of topoisomerases I and II, were synthesized using aliphatic and O-containing 1,2-dienes at the key stage of the intermolecular cross-cyclomagnesiation reaction, catalyzed by Cp2TiCl2.

Full Text

ВВЕДЕНИЕ

Амиды жирных кислот широко распространены в природе, выступают в качестве важных метаболитов во многих биологических процессах. Они представляют собой группу липидных биорегуляторов, которые образованы из длинноцепочечных насыщенных и ненасыщенных жирных кислот в результате амидирования соответствующими аминами [1, 2].

В настоящее время возрос интерес к амидам жирных кислот, проявляющих широкий спектр биологической активности. Среди них можно выделить олеамид (цис-9-октадеценамид), который накапливается в спинномозговой жидкости в условиях недостатка сна и вызывает физиологический сон у животных, также оказывает сильное влияние на терморегуляцию и действует как анальгетик [3, 4]. Анандамид (N-арахидоноилэтаноламин) – эндогенный агонист каннабиноидных рецепторов, вызывает нейроповеденческие, противовоспалительные, иммуномодулирующие и проапоптотические эффекты [5], является важной сигнальной молекулой в нервной системе, взаимодействует с ионными каналами [6]. N-Пальмитоилэтаноламид является нейропротекторным и противовоспалительным медиатором, действующим на несколько молекулярных “мишеней” как в центральной, так и в периферической нервной системе, а также в иммунных клетках [7, 8]; N-олеоилэтаноламид регулирует потребление пищи и липогенез [9–12]. N-Арахидонилсеротонин выступает в качестве ингибитора фермента гидролазы амидов жирных кислот и обладает также, как и его синтетические аналоги, обезболивающими свойствами, антиоксидантной активностью [13–15]; N-арахидонилдофамин играет важную роль в болевом восприятии нейровоспаления [16]. Кроме того, было показано, что некоторые амиды жирных кислот влияют на пролиферацию клеток [17]. Примеры соединений указанных классов приведены ниже.

 

 

Ранее нами было показано, что алифатические 1,2-диены вступают в реакции каталитического кросс-цикломагнирования с O-содержащими 1,2-диенами с получением после гидролиза несимметричных функционально замещенных 1Z,5Z-диеновых эфиров с высокой стерео- и региоселективностью, окисление которых приводит к природным и синтетическим Z,Z-диеновым жирным кислотам (схема 1) [18–22].

 

Схема 1

 

Из числа полученных и испытанных на биологическую активность кислот (5Z,9Z)-эйкоза-5,9-диеновая кислота проявила высокую ингибирующую активность топоизомеразы I (hTop1) и II (hTop2α) in vitro [18–22].

С учетом высокого биомедицинского потенциала амидов жирных кислот и с целью дальнейшего изучения биологической активности производных 1Z,5Z-диеновых кислот нами синтезирован ряд амидов (5Z,9Z)-эйкоза-5,9-диеновой кислоты.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

С использованием реакции перекрестного межмолекулярного цикломагнирования тридека-1,2-диена (1) с 2-(гепта-5,6-диен-1-илокси)тетрагидро-2Н-пираном (2) с помощью EtMgBr в присутствии катализатора Cp2TiCl2 (1–2–EtMgBr–Mg–[Ti], 12 : 10 : 40 : 32: 0.5, Et2O, 10 ч, 20–22°С получили 2,5-диалкилиденмагнезациклопентан (3). Кислотный гидролиз продукта цикломагнирования 3 и окисление реагентом Джонса образующегося тетрагидропиранильного эфира 5Z,9Z-диена 4 приводит к 5Z,9Z-эйкозадиеновой кислоте (5). Реакцию амидирования (5Z,9Z)-эйкоза-5,9-диеновой кислоты (5) с первичными аминами 6a–d осуществляли двумя разными методами. Так амидирование кислоты 5 с гексиламином (6a), 4-аминопиридином (6c), 3-амино-5-метилизоксазолом (6d) провели в ТГФ при 0°C в присутствии 4-диметиламинопиридина (DMAP) и 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорида (EDC) [23], с этаноламином (6b) – в CH2Cl2 при 0°С в присутствии N,N'-карбонилдиимидазола [1], в результате были получены соответствующие амиды с выходами 91–94% (схема 2).

 

Схема 2

 

Структура синтезированных соединений подтверждена данными одно- (1H, 13C) и двумерных (COSY, NOESY, HSQC, HMBC) экспериментов ЯМР, а также масс-спектрометрии.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

Использовали коммерчески доступные реагенты Acros и Aldrich. Диэтиловый эфир абсолютизировали кипячением над металлическим натрием и использовали свежеперегнанным. Хлористый метилен перегоняли над P2O5. Исходные 1,2-диены получены по методике из литературы [24]. Продукты реакции анализировали на хроматографе “Carlo Erba” (стеклянная капиллярная колонка “Ultra-1” (Hewlett Packard) 25 м × 0.2 мм, пламенно-ионизационный детектор, рабочая температура 50–170°С, газ-носитель гелий). Масс-спектры высокого разрешения (HRMS) измеряли на приборе (“MaXis Impact”, Bruker) с использованием времяпролетного масс-анализатора (TOF) с ионизацией электрораспылением (ESI). Спектры ЯМР 1Н и 13C регистрировали на спектрометре Bruker Avance 400 (100.62 МГц для 13С и 400.13 МГц для 1H). При съемке спектров ЯМР 1H и 13С в качестве внутреннего стандарта использовали SiMe4 и CDCl3 соответственно. ТСХ проводили на пластинах Silufol UV-254 в системе этилацетат–гексан, 1 : 5. Элементный состав соединений определяли с помощью прибора “CARLO ERBA-1106”. Все полученные экспериментальные данные для соединений 4 и 5 находятся в соответствии с ранее описанными спектральными данными ЯМР 13C, 1H идентичных по структуре соединений [18].

Синтез амидов 7a, c, d из (5Z,9Z)-эйкоза-5,9-диеновой кислоты (5) в присутствии DMAP и EDC [23]. Общая методика. В стеклянном реакторе к раствору DMAP (11.7 мг, 0.096 ммоль) и 0.144 ммоль (5Z,9Z)-эйкоза-5,9-диеновой кислоты (5) при комнатной температуре (20–22°С) при перемешивании прибавляли раствор 0.096 ммоль амина 6a (9.7 мг), 6c (9.0 мг), 6d (9.4 мг) в ТГФ (9.6 мл). Далее реакционную смесь охлаждали до 0°С и прибавляли 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид (EDC) (27.6 мг, 0.144 ммоль), перемешивали в течение 15 мин. Затем температуру реакционной смеси повышали до комнатной (20–22°С) и перемешивали в течение 8 ч, далее обрабатывали водой. Продукты реакции экстрагировали этилацетатом, экстракты сушили над MgSO4, растворитель отгоняли, остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (SiO2, элюент – петролейный эфир–EtOAc, 5 : 1).

(5Z,9Z)-N-Гексилэйкоза-5,9-диенамид (7a). Выход 51.3 мг, 91%. Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д.: 0.89 т (6Н, 2 CH3, J 6.4 Гц), 1.28–1.51 м (22Н, 11CH2), 1.46–1.51 м (2Н, CH2), 1.67–1.75 м (2Н, CH2), 2.00–2.12 м (8Н, 4CH2СН=), 2.17 т (2Н, CH2–СО, J 7.6 Гц), 3.22–3.27 кв (2Н, CH2–NН–, J 6.8 Гц), 5.34–5.47 м (4Н, 2CH=CH). Спектр ЯМР 13С, δ, м.д.: 14.03, 14.10, 22.52, 22.90, 25.68, 26.56, 26.67, 27.31, 27.38, 29.44, 29.73, 31.52, 31.91, 36.24, 39.53, 128.90, 129.09, 130.33, 130.52, 175.85. Масс-спектр (HRMS, ESI-TOF), m/z (Iотн, %): 414.3701 [M + Na]+. Найдено, %: С 79.73; Н 12.61. C26H49NO. Вычислено, %: C 79.74; H 12.59.

(5Z,9Z)-N-(Пиридин-4-ил)эйкоза-5,9-диенамид (7c). Выход 52.0 мг, 94%. Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д.: 0.85 т (3Н, 1CH3, J 6.4 Гц), 1.16–1.23 м (16Н, 8CH2), 1.97–2.08 м (4Н, 2CH2), 2.00–2.12 м (4Н, 2CH2СН=), 2.23–2.33 м (4Н, 2CH2СН=), 2.45–2.48 м (2Н, CH2–СО), 5.31–5.38 м (4Н, 2CH=CH), 7.61 д (2Н, CH=CH–N), 8.38 д (2Н, CH=CH–N). Спектр ЯМР 13С, δ, м.д.: 14.08, 22.65, 27.00, 27.24, 27.35, 27.77, 29.29, 29.31, 29.54, 29.61, 29.67, 31.88, 39.26, 113.87, 128.87, 129.03, 130.35, 130.46, 145.83, 155.23, 177.78. Масс-спектр (HRMS, ESI-TOF), m/z (Iотн, %): 407.3023 [M + Na]+. Найдено, %: С 77.92; Н 10.23. C25H40N2O. Вычислено, %: C 78.07; H 10.48.

(5Z,9Z)-N-(5-Метилизоксазол-3-ил)эйкоза-5,9-диенамид (7d). Выход 52.1 мг, 93%. Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д.: 0.85 т (3Н, 1CH3, J 6.4 Гц), 1.23–1.30 м (16Н, 8CH2), 1.56–1.68 м (4Н, 2CH2), 1.98–2.08 м (6Н, 3CH2), 2.25 с (3Н, 1CH3,), 2.43–2.48 м (2Н, CH2–СО), 5.30–5.38 м (4Н, 2CH=CH), 5.53 с (1Н, CH). Спектр ЯМР 13С, δ, м.д.: 12.36, 14.06, 22.64, 25.12, 26.70, 27.22, 27.34, 27.76, 29.28, 29.30, 29.53, 29.60, 29.65, 31.87, 39.56, 94.27, 113.87, 128.98, 129.09, 130.12, 130.41, 163.68, 169.03, 177.87. Масс-спектр (HRMS, ESI-TOF), m/z (Iотн, %): 411.2971 [M + Na]+. Найдено, %: С 74.04; Н 10.25. C24H40N2O2. Вычислено, %: C 74.18; H 10.38.

(5Z,9Z)-N-(2-Гидроксиэтил)эйкоза-5,9-диенамид (7b) [1]. В стеклянном реакторе к раствору (5Z,9Z)-эйкоза-5,9-диеновой кислоты (5) (0.31 г, 1 ммоль, 1 экв.) в CH2Cl2 (5 мл) прибавляли N,N'-карбонилдиимидазол (0.178 г, 1.1 ммоль, 1.1 экв.). Через 30 мин при комнатной температуре прибавляли амин 6b (1.1 ммоль, 1.1 экв.) и перемешивали 12 ч. Затем прибавляли CH2Cl2 (25 мл), насыщенный водный раствор NH4Cl. Смесь подкисляли до рН 2.0 соляной кислотой, органическую фазу отделяли, водный слой дополнительно экстрагировали CH2Cl2 (3 × 10 мл). Органические фазы объединяли, сушили над MgSO4, растворитель отгоняли, остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (SiO2, элюент – петролейный эфир–EtOAc, 5 : 1) [1]. Выход 0.32 г, 92%. Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д.: 0.87 т (3Н, 1CH3, J 6.8 Гц), 1.25–1.34 м (16Н, 8CH2), 1.64–1.72 м (2Н, 1CH2), 2.20 т (2Н, CH2–СО, J 7.6 Гц), 1.95–2.09 м (8Н, 4CH2СН=), 3.36–3.39 (кв, 2Н, CH2–NН), 3.68 т (2Н, CH2–OН, J 5.2 Гц), 5.29–5.43 м (4Н, 2CH=CH). Спектр ЯМР 13С, δ, м.д.: 14.1, 22.6, 25.6, 26.7, 27.2, 27.3, 27.4, 29.3, 29.5, 29.6, 29.7, 31.9, 42.3, 61.9, 128.8, 128.9, 130.4, 130.5, 174.4. Масс-спектр (HRMS, ESI-TOF), m/z (Iотн, %): 374.3020 [M + Na]+. Найдено, %: С 75.04; Н 11.67. C22H41NO2. Вычислено, %: C 75.17 H 11.74.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Осуществлен синтез ряда амидов (5Z,9Z)-эйкоза-5,9-диеновой кислоты с высокими выходами (91–94%) с применением на ключевой стадии реакции межмолекулярного кросс-цикломагнирования алифатических и О-содержащих 1,2-диенов, катализируемой Cp2TiCl2 (реакция Джемилева).

БЛАГОДАРНОСТИ

Структурные исследования проведены в Региональном Центре коллективного пользования “Агидель” УФИЦ РАН, Отделение – Институт нефтехимии и катализа УФИЦ РАН.

ФОНДОВАЯ ПОДДЕРЖКА

Исследование выполнено в рамках выполнения государственного задания.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

×

About the authors

E. Kh. Makarova

Institute of Petrochemistry and Catalysis of the Ufa Federal Research Center of the Russian Academy of Sciences

Author for correspondence.
Email: makarovaelina87@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-7481-0880
Russian Federation, 141, Oktyabr Ave., Ufa, 450075

A. A. Makarov

Institute of Petrochemistry and Catalysis of the Ufa Federal Research Center of the Russian Academy of Sciences

Email: makarovaelina87@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-7870-2334
Russian Federation, 141, Oktyabr Ave., Ufa, 450075

U. M. Dzhemilev

Zelinsky Institute of Organic Chemistry of the Russian Academy of Sciences

Email: makarovaelina87@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-7992-6337
Russian Federation, 47, Leninsky Ave., Moscow, 119991

V. A. Dyakonov

Zelinsky Institute of Organic Chemistry of the Russian Academy of Sciences

Email: makarovaelina87@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-7787-5054
Russian Federation, 47, Leninsky Ave., Moscow, 119991

References

  1. Johanss J.R. Synlett 2019, 30, 213–217. doi: 10.1055/s-0037-1611939
  2. Bezuglov V., Bobrov M., Gretskaya N., Gonchar A., Zinchenko G., Melck D., Bisogno T., Marzo V.Di, Kuklev D., Rossi J.-C., Vidald J.-P., Durand T. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11, 447–449.
  3. Dionisi M., Alexander S.P.H., Bennett A.J. Lipids Health Disease 2012, 11, 51. doi: 10.1186/1476-511X-11-51
  4. Mueller G.P., Driscoll W.J. Vitamins & Hormones, 2009, 55–78. doi: 10.1016/s0083-6729(09)81003-0
  5. Sancho R. Mol. Pharmacol. 2003, 63 (2), 429–438. doi: 10.1124/mol.63.2.429
  6. Oz M. Curr. Pharm. Des. 2006, 12, 227–239.
  7. Verme J.L. Molecular Pharmacology 2005, 67 (1), 15–19. doi: 10.1124/mol.104.006353
  8. Petrosino S., Di Marzo V. Brit. J. Pharmacol. 2016, 174 (11), 1349–1365. doi: 10.1111/bph.13580
  9. Takao K., Noguchi K., Hashimoto Y., Shirahat A., Sugita Y. Chem. Pharm. Bull. 2015, 63 (4), 278–285. doi: 10.1248/cpb.c14-00881
  10. Rodriguez de Fonseca F., Navarro M., Gomez R., Escuredo L., Nava F., Fu J., Piomelli D. Nature 2001, 414 (6860), 209–212. doi: 10.1038/35102582
  11. Guzman M., Lo Verme J., Fu J., Oveisi F., Blazquez C., Piomelli D. J. Biol. Chem. 2004, 279 (27), 27849–27854. doi: 10.1074/jbc.m404087200
  12. Petrosino S., Di Marzo V. Handbook Neurochem. Mol. Neurobiol. 2009, 75–98.
  13. Maione S., Petrocellis L., Novellis V., Moriello A. S., Petrosino S., Palazzo E., Marzo V. Brit. J. Pharmacol. 2007, 150 (6), 766–781. doi: 10.1038/sj.bjp.0707145
  14. Ortar G., Cascio M.G., De Petrocellis L., Morera E., Rossi F., Schiano-Moriello A., Di Marzo V. J. Med. Chem. 2007, 50 (26), 6554–6569. doi: 10.1021/jm070678q
  15. Liu Y., Ji L., Eno M., Kudalkar S., Li A., Schimpgen M., Nikas S. P. J. Med. Chem. 2018, 61, 8639−8657. doi: 10.1021/acs.jmedchem.8b00611
  16. Grabiec U., Dehghani F. Cannabis Cannabinoid Res. 2017, 2 (1), 183–196. doi: 10.1089/can.2017.0015
  17. Burstein S., Salmonsen R. Bioorg. Med. Chem. 2008, 16 (22), 9644–9651. doi: 10.1016/j.bmc.2008.10.015
  18. D’yakonov V.A., Makarov A.A., Dzhemileva L.U., Makarova E.Kh., Khusnutdinova E.K., Dzhemilev U.M. Chem. Commun. 2013, 49, 8401–8403. doi: 10.1039/C3CC44926B
  19. D’yakonov V.A., Dzhemileva L.U., Makarov A.A., Mulyukova A.R., Baev D.S., Khusnutdinova E.K., Tolstikova T.G., Dzhemilev U.M. Bioorg. Med. Chem. Lett., 2015, 25 (11), 2405–2408. doi: 10.1016/j.bmcl.2015.04.011
  20. D’yakonov V.A., Dzhemileva L.U., Makarov A.A., Mulyukova A.R., Baev D.S., Khusnutdinova E.K., Tolstikova T.G., Dzhemilev U.M. Curr. Cancer Drug Targets 2015, 15 (6), 504–510. doi: 10.2174/1568009615666150506093155
  21. D’yakonov V.A., Dzhemileva L.U., Makarov A.A., Mulyukova A.R., Baev D.S., Khusnutdinova E.K., Tolstikova T.G., Dzhemilev U.M. Med. Chem. Res., 2016, 25 (1), 30–39. doi: 10.1007/s00044-015-1446-1
  22. Makarov A.A., Dzhemileva L.U., Salimova A.R., Makarova E.Kh., Ramazanov I.R., D'yakonov V.A., Dzhemilev U.M. Bioorg. Chem., 2020, 104, 104303. doi: 10.1016/j.bioorg.2020.104303
  23. Kojima N., Fushimi T., Tatsukawa T., Yoshimitsu T., Tanaka T., Yamori T., Dan S., Iwasaki H., Yamashita M. Eur. J. Med/ Chem. 2013, 63, 833–839. doi: 10.1016/j.ejmech.2013.03.009
  24. Kuang J., Ma S. J. Org. Chem., 2009, 74, 1763. doi: 10.1021/jo802391x

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download
2. Scheme

Download (115KB)
Indexing metadata
3. Scheme 1

Download (96KB)
Indexing metadata
4. Scheme 2

Download (57KB)
Indexing metadata

Copyright (c) 2025 Russian Academy of Sciences

Согласие на обработку персональных данных

 

Используя сайт https://journals.rcsi.science, я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных») даю согласие на обработку персональных данных на этом сайте (текст Согласия) и на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика» (текст Согласия).