Pharmacogenetic markers of chemotherapy toxicity in gastrointestinal tumors: a preliminary analysis

Cover Page

Cite item

Full Text

Abstract

Aim. To assess the association between the carriage of minor allelic variants of 8 genes that encode key enzymes involved in the metabolism of anticancer drugs (DPYD, GSTP1, MTHFR, UGT1A1) and cell repair (XPC, ERCC1, TYMP, NQO1) and the severity of adverse drug events in patients with common gastrointestinal tumors.

Tasks. To study the frequency of minor allelic variants of the DPYD, GSTP1, MTHFR, UGT1A1, XPC, ERCC1, TYMP, NQO1 genes; to assess the frequency and severity of adverse drug events of chemotherapy treatment in the study population.

Materials and methods. For the period from October 2020 to April 2021, 56 patients (women – 29, men – 27) with verified malignant tumors of the gastrointestinal tract were included in a prospective clinical study as a part of the RSF grant No. 20-75-10158. The mean age was 62.3±11.4 years. Colon cancer was detected in 24 patients, tumors of the esophagus and stomach – in 19 patients, tumors of pancreas and biliary tract – in 13 patients. First-line palliative chemotherapy was given to 27 patients, adjuvant – 19 patients, neoadjuvant – 10 patients. All patients had not previously received cytotoxic or radiation treatment. Point nucleotide variants of genes DPYD, XPC, GSTP1, MTHFR, ERCC1, UGT1A1, TYMPS, NQO1 were determined by hybridization analysis on biological microchips. Differences in the tolerance of cytotoxic therapy (5-fluorouracil, platinum preparations, irinotecan) depending on the genotype were assessed using Fisher’s exact test.

Results. The average number of chemotherapy courses received was 4.2±2.6 (1–12). There was a statistically significant difference in the tolerability of chemotherapy in patients with minor allelic variants of the GSTP1 rs1695 (p=0.03), ERCC1 rs11615 (p=0.01), and UGT1A1 rs8175347 (p=0.003) genes.

Conclusion. The use of hybridization analysis on biological microchips to assess allelic variants responsible for the tolerability of cytotoxic therapy is reasonable and requires further prospective assessment.

About the authors

Denis S. Fedorinov

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education; City Clinical Cancer Hospital №1

Author for correspondence.
Email: Fedorinov.denis@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-5516-7367

Senior laboratory assistant

Russian Federation, Moscow; Moscow

Rustam N. Geidarov

Engelhardt Institute of Molecular Biology

Email: Fedorinov.denis@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-4971-2629

Senior laboratory assistant

Russian Federation, Moscow

Igor A. Shashkov

Engelhardt Institute of Molecular Biology

Email: Fedorinov.denis@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-6037-730X

Cand. Sci. (Chem.)

Russian Federation, Moscow

Vladimir M. Mikhailovich

Engelhardt Institute of Molecular Biology

Email: Fedorinov.denis@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-4894-1304

D. Sci. (Biol.)

Russian Federation, Moscow

Marina A. Lyadova

City Clinical Cancer Hospital №1

Email: dr.lyadova@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-9558-5579

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Ilya A. Pokataev

City Clinical Cancer Hospital №1

Email: Fedorinov.denis@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-9864-3837

D. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Vladimir K. Lyadov

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education; City Clinical Cancer Hospital №1; Novokuznetsk State Institute of Postgraduate Medical Education – branch of Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Email: vlyadov@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-7281-3591

D. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow; Moscow; Novokuznetsk

References

  1. Состояние онкологической помощи населению России в 2018 году. Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М., 2019 [The state of cancer care for the population of Russia in 2018. Ed. AD Kaprin, VV Starinsky, GV Petrova. Moscow, 2019 (in Russian)].
  2. Conroy T, Hammel P, Hebbar M, et al. FOLFIRINOX or Gemcitabine as Adjuvant Therapy for Pancreatic Cancer. N Engl J Med. 2018;379(25):2395-406.
  3. Al-Batran S-E, Homann N, Pauligk C, et al. Perioperative chemotherapy with fluorouracil plus leucovorin, oxaliplatin, and docetaxel versus fluorouracil or capecitabine plus cisplatin and epirubicin for locally advanced, resectable gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (FLOT4): a randomised, phase 2/3 trial. Lancet Lond Engl. 2019;393(10184):1948-57.
  4. Cremolini C, Loupakis F, Antoniotti C, et al. FOLFOXIRI plus bevacizumab versus FOLFIRI plus bevacizumab as first-line treatment of patients with metastatic colorectal cancer: updated overall survival and molecular subgroup analyses of the open-label, phase 3 TRIBE study. Lancet Oncol. 2015;16(13):1306-15.
  5. De Man FM, Goey AKL, van Schaik RHN, et al. Individualization of Irinotecan Treatment: A Review of Pharmacokinetics, Pharmacodynamics, and Pharmacogenetics. Clin Pharmacokinet. 2018;57(10):1229-54.
  6. Abad A, Martínez-Balibrea E, Viéitez JM, et al. Genotype-based selection of treatment of patients with advanced colorectal cancer (SETICC): a pharmacogenetic-based randomized phase II trial. Ann Oncol. 2018;29(2):439-44.
  7. Van Kuilenburg AB, Vreken P, Abeling NG, et al. Genotype and phenotype in patients with dihydropyrimidine dehydrogenase deficiency. Hum Genet. 1999;104(1):1-9.
  8. Lamas MJ, Duran G, Balboa E, et al. Use of a comprehensive panel of biomarkers to predict response to a fluorouracil-oxaliplatin regimen in patients with metastatic colorectal cancer. Pharmacogenomics. 2011;12(3):433-42.
  9. Tran P, Leclerc D, Chan M, et al. Multiple transcription start sites and alternative splicing in the methylenetetrahydrofolate reductase gene result in two enzyme isoforms. Mamm Genome. 2002;13(9):483-92.
  10. Nahid NA, Apu MNH, Islam MR, et al. DPYD*2A and MTHFR C677T predict toxicity and efficacy, respectively, in patients on chemotherapy with 5-fluorouracil for colorectal cancer. Cancer Chemother Pharmacol. 2018;81(1):119-29.
  11. Chen Y-J, Hu F, Li C-Y, et al. The association of UGT1A1*6 and UGT1A1*28 with irinotecan-induced neutropenia in Asians: a meta-analysis. Biomarkers. 2014;19(1):56-62.
  12. Han F, Guo C, Yu D, et al. Associations between UGT1A1*6 or UGT1A1*6/*28 polymorphisms and irinotecan-induced neutropenia in Asian cancer patients. Cancer Chemother Pharmacol. 2014;73(4):779-88.
  13. Sakano S, Hinoda Y, Sasaki M, et al. Nucleotide excision repair gene polymorphisms may predict acute toxicity in patients treated with chemoradiotherapy for bladder cancer. Pharmacogenomics. 2010;11(10):1377-87.
  14. Khrunin AV, Moisseev A, Gorbunova V, Limborska S. Genetic polymorphisms and the efficacy and toxicity of cisplatin-based chemotherapy in ovarian cancer patients. Pharmacogenomics J. 2010;10(1):54-61.
  15. Giovannetti E, Pacetti P, Reni M, et al. Association between DNA-repair polymorphisms and survival in pancreatic cancer patients treated with combination chemotherapy. Pharmacogenomics. 2011;12(12):1641-52.
  16. Pérez-Ramírez C, Cañadas-Garre M, Alnatsha A, et al. Pharmacogenetic predictors of toxicity to platinum based chemotherapy in non-small cell lung cancer patients. Pharmacol Res. 2016;111:877-84.
  17. Castro-Rojas CA, Esparza-Mota AR, Hernandez-Cabrera F, et al. Thymidylate synthase gene variants as predictors of clinical response and toxicity to fluoropyrimidine-based chemotherapy for colorectal cancer. Drug Metab Pers Ther. 2017;32(4):209-18.
  18. Geng R, Chen Z, Zhao X, et al. Oxidative stress-related genetic polymorphisms are associated with the prognosis of metastatic gastric cancer patients treated with epirubicin, oxaliplatin and 5-fluorouracil combination chemotherapy. PloS One. 2014;9(12):e116027.

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download

Copyright (c) 2021 Consilium Medicum

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.
 


Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».