Using the prolyl hydroxylase inhibitors in diabetic nephropathy (literature review)

Cover Page

Cite item

Full Text

Abstract

Diabetes mellitus is a set of metabolic aberrations resulting from absolute or relative insufficiency of insulin secretion and is characterized by chronic hyperglycemia. Diabetic nephropathy, a common microvascular complication associated with diabetes mellitus, is the main etiologic factor of end-stage renal failure, thereby significantly increasing clinical mortality. The purpose of this study is to examine empirical data on the use of prolyl hydroxylase inhibitors in the treatment of diabetes mellitus and, in particular, its complication, diabetic nephropathy. The analysis of published material was carried out over the past 10 years using Pubmed and Russian Science Citation Index resources. The review reflects the current results of roxadustat studies in relation to diabetic nephropathy, describes the pathophysiological basis of diabetes mellitus, which include many pathological mechanisms, in particular, increased formation of reactive oxygen species in mitochondria and metabolic imbalance. The hypoxia-inducible factor (HIF) signaling pathway plays an important role in the regulation of both of these processes. Roxadustat is an activator of hypoxia- inducible factor-1α, increasing the transcriptional efficiency of hypoxia-inducible factor-1α by inhibiting hypoxia-inducible factor prolyl hydroxylase (HIF-PHD). Although interventions targeting these factors can slow the progression of diabetic nephropathy, they are not sufficient to completely halt the progression of this disease. Innovative pharmacotherapeutic approaches aimed at the treatment of diabetes mellitus can significantly close this gap, compared to traditional risk factor reduction strategies. Inhibitors of the hypoxiainducible enzyme prolyl hydroxylase have a modulating effect on maintaining metabolic homeostasis in the body under hypoxic conditions, thereby activating many downstream signaling pathways, including glucose transporter protein-1 (GLUT1), vascular endothelial growth factor (VEGF), lactate dehydrogenase (LDHA), and others.

About the authors

Kseniya A. Loginova

Medical Institute, Penza State University

Author for correspondence.
Email: klogin88@mail.ru

Assistant of the sub-department of polyclinic therapy and mobilization training in healthcare

(40 Krasnaya street, Penza, Russia)

Ol'ga N. Sisina

Candidate of medical sciences, associate professor, associate professor of the sub-department of polyclinic therapy and mobilization training in healthcare

Email: klogin88@mail.ru

Medical Institute, Penza State University

(40 Krasnaya street, Penza, Russia)

Lyudmila A. Koikova

Medical Institute, Penza State University

Email: klogin88@mail.ru

Assistant of the sub-department of polyclinic therapy and mobilization training in healthcare

(40 Krasnaya street, Penza, Russia)

Aleksandr V. Kotovskiy

Medical Institute, Penza State University

Email: klogin88@mail.ru

professor, associate professor of the sub-department of polyclinic therapy and mobilization training in healthcare

(40 Krasnaya street, Penza, Russia)

References

  1. Cho N.H., Shaw J.E., Karuranga S. et al. IDF Diabetes Atlas: Global estimates of diabetes prevalence for 2017 and projections for 2045. Diabetes Res Clin Pract. 2018;138:271‒281. doi: 10.1016/j.diabres.2018.02.023
  2. Wojciechowska J., Krajewski W., Bolanowski M., Kręcicki T., Zatoński T. Diabetes and Cancer: a Review of Current Knowledge. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2016;124(5):263‒275. doi: 10.1055/s-0042-100910
  3. Magliano D.J., Boyko E.J. IDF Diabetes Atlas. 10th ed. Brussels: International Diabetes Federation, 2021. Available at: https://www.diabetesatlas.org
  4. Rathwa N., Patel R., Palit S.P. et al. β-cell replenishment: Possible curative approaches for diabetes mellitus. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2020;30(11):1870‒1881. doi: 10.1016/j.numecd.2020.08.006
  5. Atif M., Saleem Q., Babar Z.U., Scahill S. Association between the Vicious Cycle of Di-abetes-Associated Complications and Glycemic Control among the Elderly: A System-atic Review. Medicina (Kaunas). 2018;54(5):73. doi: 10.3390/ medicina54050073
  6. Grzeszczak W., Szczyra D., Śnit M. Whether Prolyl Hydroxylase Blocker-Roxadustat- In the Treatment of Anemia in Patients with Chronic Kidney Disease Is the Future? Int J Environ Res Public Health. 2021;18(4):1612. doi: 10.3390/ijerph18041612
  7. Dhillon S. Roxadustat: First Global Approval. Drugs. 2019;79(5):563‒572. doi: 10.1007/s40265-019-01077-1
  8. Jatho A., Zieseniss A., Brechtel-Curth K. et al. The HIFα-Stabilizing Drug Roxadustat Increases the Number of Renal Epo-Producing Sca-1+ Cells. Cells. 2022;11(4):753. doi: 10.3390/cells11040753
  9. Zhu X., Jiang L., Wei X., Long M., Du Y. Roxadustat: Not just for anemia. Front Pharmacol. 2022;13:971795. doi: 10.3389/fphar.2022.971795
  10. Catrina S.B., Zheng X. Hypoxia and hypoxia-inducible factors in diabetes and its complications. Diabetologia. 2021;64(4):709‒716. doi: 10.1007/s00125-021-05380-z
  11. Koufakis T., Karras S.N., Mustafa O.G., Zebekakis P., Kotsa K. The Effects of High Altitude on Glucose Homeostasis, Metabolic Control, and Other Diabetes-Related Parameters: From Animal Studies to Real Life. High Alt Med Biol. 2019;20(1):1‒11. doi: 10.1089/ham.2018.0076
  12. Ridzuan N., John C.M., Sandrasaigaran P. et al. Preliminary study on overproduction of reactive oxygen species by neutrophils in diabetes mellitus. World J Diabetes. 2016;7(13):271‒278. doi: 10.4239/wjd.v7.i13.271
  13. Zheng X., Narayanan S., Xu C. et al. Repression of hypoxia-inducible factor-1 contributes to increased mitochondrial reactive oxygen species production in diabetes. Elife. 2022;11:e70714. doi: 10.7554/eLife.70714
  14. Catrina S.B., Zheng X. Hypoxia and hypoxia-inducible factors in diabetes and its complications. Diabetologia. 2021;64(4):709‒716. doi: 10.1007/s00125-021-05380-z
  15. Liu M., Galli G., Wang Y. et al. Novel Therapeutic Targets for Hypoxia-Related Cardiovascular Diseases: The Role of HIF-1. Front Physiol. 2020;11:774. doi: 10.3389/fphys.2020.00774
  16. Xing W., Larkin D., Pourteymoor S. et al. Lack of Skeletal Effects in Mice with Targeted Disruptionof Prolyl Hydroxylase Domain 1 (Phd1) Gene Expressed in Chondrocytes. Life (Basel). 2022;13(1):106. doi: 10.3390/life13010106
  17. Drozdovska S., Gavenauskas B., Drevytska T. et al. siRNA-induced silencing of hypoxia- inducible factor 3α (HIF3α) increases endurance capacity in rats. Biol Sport. 2016;33(2):99‒106. doi: 10.5604/20831862.1196509
  18. Kaplan J.M., Sharma N., Dikdan S. Hypoxia-Inducible Factor and Its Role in the Management of Anemia in Chronic Kidney Disease. Int J Mol Sci. 2018;19(2):389. doi: 10.3390/ijms19020389
  19. Liu T., Abboud M.I., Chowdhury R. et al. Biochemical and biophysical analyses of hypoxia sensing prolyl hydroxylases from Dictyostelium discoideum and Toxoplasma gondii. J Biol Chem. 2020;295(49):16545‒16561. doi: 10.1074/jbc.RA120.013998
  20. Rodriguez J., Haydinger C.D., Peet D.J., Nguyen L.K., von Kriegsheim A. Asparagine Hydroxylation is a Reversible Post-translational Modification. Mol Cell Proteomics. 2020;19(11):1777‒1789. doi: 10.1074/mcp.RA120.002189
  21. Weinhouse C. The roles of inducible chromatin and transcriptional memory in cellular defense system responses to redox-active pollutants. Free Radic Biol Med. 2021;170:85‒108. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2021.03.018
  22. Nguyen T.H., Conotte S., Belayew A., Declèves A.E., Legrand A., Tassin A. Hypoxia and Hypoxia-Inducible Factor Signaling in Muscular Dystrophies: Cause and Consequences. Int J Mol Sci. 2021;22(13):7220. doi: 10.3390/ijms22137220
  23. Fiorini G., Marshall S.A., Figg W.D.Jr., Myers W.K., Brewitz L., Schofield C.J. Human prolyl hydroxylase domain 2 reacts with O2 and 2-oxoglutarate to enable formation of inactive Fe(III).2OG.hypoxia-inducible-factor α complexes. Sci Rep. 2024;14(1):26162. doi: 10.1038/s41598-024-75761-y
  24. Fang T., Ma C., Zhang Z., Sun L., Zheng N. Roxadustat, a HIF-PHD inhibitor with exploitable potential on diabetes-related complications. Front Pharmacol. 2023;14:1088288. doi: 10.3389/fphar.2023.1088288
  25. Del Vecchio L., Minutolo R. ESA, Iron Therapy and New Drugs: Are There New Perspectives in the Treatment of Anaemia? J Clin Med. 2021;10:839. doi: 10.3390/jcm10040839
  26. Akizawa T., Iwasaki M., Yamaguchi Y., Majikawa Y., Reusch M. Phase 3, Randomized, Double-Blind, Active-Comparator (Darbepoetin Alfa) Study of Oral Roxadustat in CKD Patients with Anemia on Hemodialysis in Japan. J Am Soc Nephrol. 2020;31(7):1628‒1639. doi: 10.1681/ASN.2019060623
  27. Pugh C.W. Modulation of the Hypoxic Response. Adv Exp Med Biol. 2016;903:259‒271. doi: 10.1007/978-1-4899-7678-9_18
  28. Locatelli F., Minutolo R., De Nicola L., Del Vecchio L. Evolving Strategies in the Treat-ment of Anaemia in Chronic Kidney Disease: The HIF-Prolyl Hydroxylase Inhibitors. Drugs. 2022;82(16):1565‒1589. doi: 10.1007/s40265-022-01783-3
  29. Haase V.H. Hypoxia-inducible factor-prolyl hydroxylase inhibitors in the treatment of anemia of chronic kidney disease. Kidney Int Suppl. 2021;11:8–25. doi: 10.1016/j. kisu.2020.12.002
  30. Besarab A., Provenzano R., Hertel J. et al. Randomized placebo-controlled dose-ranging and pharmacodynamics study of roxadustat (FG-4592) to treat anemia in nondialysisdependent chronic kidney disease (NDD-CKD) patients. Nephrol Dial Transplant. 2015;30(10):1665‒1673. doi: 10.1093/ndt/gfv302
  31. Chen N., Qian J., Chen J. et al. Phase 2 studies of oral hypoxia-inducible factor prolyl hydroxylase inhibitor FG-4592 for treatment of anemia in China. Nephrol Dial Transplant. 2017;32(8):1373‒1386. doi: 10.1093/ndt/gfx011
  32. Del Vecchio L., Locatelli F. Roxadustat in the treatment of anaemia in chronic kidney disease. Expert Opin Investig Drugs. 2018;27(1):125‒133. doi: 10.1080/13543784.2018.1417386 33. Tian L., Wang M., Liu M. et al. Cardiovascular and renal safety outcomes of hypoxiainducible factor prolyl-hydroxylase inhibitor roxadustat for anemia patients with chronic kidney disease: a systematic review and meta-analysis. Ren Fail. 2024;46(1):2313864. doi: 10.1080/0886022X.2024.2313864
  33. Thomas M.C., Brownlee M., Susztak K., Sharma K., Jandeleit-Dahm K. A., Zoungas S., Cooper M.E. Diabetic kidney disease. Nature Rev Dis Primers. 2015;1(1):1‒20.
  34. Pereira P.R., Carrageta D.F., Oliveira P.F., Rodrigues A., Alves M.G., Monteiro M.P. Metabolomics as a tool for the early diagnosis and prognosis of diabetic kidney disease. Med Res Rev. 2022;42(4):1518‒1544. doi: 10.1002/med.21883
  35. Liu J., Wei Q., Guo C. et al. Hypoxia, HIF, and Associated Signaling Networks in Chronic Kidney Disease. Int J Mol Sci. 2017;18(5):950. doi: 10.3390/ijms18050950
  36. Mora-Gutiérrez J.M., Fernández-Seara M.A., Echeverria-Chasco R., Garcia-Fernandez N. Perspectives on the Role of Magnetic Resonance Imaging (MRI) for Noninvasive Evaluation of Diabetic Kidney Disease. J Clin Med. 2021;10(11):2461. doi: 10.3390/jcm10112461
  37. Zheng Y., Ley S.H., Hu F.B. Global aetiology and epidemiology of type 2 diabetes mellitus and its complications. Nat Rev Endocrinol. 2018;14(2):88‒98. doi: 10.1038/nrendo.2017.151
  38. Jiang N., Zhao H., Han Y. et al. HIF-1α ameliorates tubular injury in diabetic nephropathy via HO-1-mediated control of mitochondrial dynamics. Cell Prolif. 2020;53(11):e12909. doi: 10.1111/cpr.12909
  39. Allison S.J. Diabetic nephropathy: HIF activation in prevention of diabetic nephropathy. Nat Rev Nephrol. 2014;10(11):612. doi: 10.1038/nrneph.2014.177
  40. Mima A. Hypoxia-inducible factor-prolyl hydroxylase inhibitors for renal anemia in chronic kidney disease: Advantages and disadvantages. Eur J Pharmacol. 2021;912:174583. doi: 10.1016/j.ejphar.2021.174583
  41. Mäkinen S., Sree S., Ala-Nisula T., Kultalahti H., Koivunen P., Koistinen H.A. Activation of the hypoxia-inducible factor pathway by roxadustat improves glucose metabolism in human primary myotubes from men. Diabetologia. 2024;67(9):1943‒1954. doi: 10.1007/s00125-024-06185-6
  42. Yang Y., Yu X., Zhang Y. et al. Hypoxia-inducible factor prolyl hydroxylase inhibitor roxadustat (FG-4592) protects against cisplatin-induced acute kidney injury. Clin Sci (Lond). 2018;132(7):825‒838. doi: 10.1042/CS20171625
  43. Xie R.Y., Fang X.L., Zheng X.B. et al. Salidroside and FG-4592 ameliorate high glucose- induced glomerular endothelial cells injury via HIF upregulation. Biomed Pharmacother. 2019;118:109175. doi: 10.1016/j.biopha.2019.109175
  44. Wu M., Chen W., Miao M. et al. Anti-anemia drug FG4592 retards the AKI-to-CKD transition by improving vascular regeneration and antioxidative capability. Clin Sci (Lond). 2021;135(14):1707‒1726. doi: 10.1042/CS20210100
  45. Li X., Zou Y., Xing J. et al. Pretreatment with Roxadustat (FG-4592) Attenuates Folic Acid-Induced Kidney Injury through Antiferroptosis via Akt/GSK-3β/Nrf2 Pathway. Oxid Med Cell Longev. 2020;2020:6286984. doi: 10.1155/2020/6286984
  46. Zhang M., Dong R., Yuan J., Da J., Zha Y., Long Y. Roxadustat (FG-4592) protects against ischaemia/reperfusion-induced acute kidney injury through inhibiting the mitochondrial damage pathway in mice. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2022;49(2):311‒318. doi: 10.1111/1440-1681.13601
  47. Li X., Jiang B., Zou Y., Zhang J., Fu Y.Y., Zhai X.Y. Roxadustat (FG-4592) Facilitates Recovery From Renal Damage by Ameliorating Mitochondrial Dysfunction Induced by Folic Acid. Front Pharmacol. 2022;12:788977. doi: 10.3389/fphar.2021.788977
  48. Miao A.F., Liang J.X., Yao L., Han J.L., Zhou L.J. Hypoxia-inducible factor prolyl hydroxylase inhibitor roxadustat (FG-4592) protects against renal ischemia/reperfusion injury by inhibiting inflammation. Ren Fail. 2021;43(1):803‒810. doi: 10.1080/0886022X.2021.1915801
  49. Ding Z.Y., Tang T.T., Li Z.L. et al. Therapeutic Effect of Extracellular Vesicles Derived from HIF Prolyl Hydroxylase Domain Enzyme Inhibitor-Treated Cells on Renal Ischemia/Reperfusion Injury. Kidney Dis (Basel). 2022;8(3):206‒216. doi: 10.1159/000522584
  50. Yang H., Wu Y., Cheng M. et al. Roxadustat (FG-4592) protects against ischaemiainduced acute kidney injury via improving CD73 and decreasing AIM2 inflammasome activation. Nephrol Dial Transplant. 2023;38(4):858‒875. doi: 10.1093/ndt/gfac308

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download


Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».