New three‑component supramolecular forms of fenbendazole: determination of comparative acute toxicity in white mice

Cover Page

Cite item

Full Text

Abstract

Background. The development of new forms of anthelminthic drugs, such as supramolecular complexes of fenbendazole, is a topical task in the conditions of increasing parasite resistance to traditional drugs. Improvement of the solubility and bioavailability of fenbendazole is possible by mechanochemical modification of the substance with polymeric substances.

Purpose. Synthesis and comparative evaluation of acute toxicity of new supramolecular forms of fenbendazole in an experiment on white mice.

Materials and methods. The technology of mechanochemical modification of fenbendazole substance (FBZ) with the help of polymeric substances - PVP, arabinoga-lactan (AG), liquorice extract (LE) - produced solid dispersions with increased solubility. The acute toxicity of the supramolecular complexes FBZ:PVP: LE (10:45:45) and FBZ:PVP:AG (10:45:45) was studied in white mice. LD50 values were determined using probit analysis methods. Clinical observations and necropsy were used to assess toxicity. Statistical processing of the data was performed using AtteStat.

Results. New supramolecular forms with higher acute toxicity than pure fenbendazole were obtained by mechanochemical processing of fenbendazole in the presence of polymeric substances. The LD50 for FBZ:PVP: LE was 43729.97 mg/kg and for FBZ:PVP:AG - 49997.07 mg/kg. The FBZ:PVP: LE complex was characterised by more pronounced dose-dependent effects, including loss of appetite, body weight and neurological symptoms compared to FBZ:PVP:AG. The highest mortality was observed in the group receiving FBZ:PVP: LE at a dose of 20000 mg/kg (50%).

Conclusion. The obtained data indicate the promising use of supramolecular forms of fenbendazole to improve anthelminthic efficacy. However, increased toxicity requires further safety studies and dose optimization studies.

About the authors

Olga V. Demkina

Far Eastern State Agrarian University

Author for correspondence.
Email: demkina-olsen@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-9303-4100
SPIN-code: 4628-1555
ResearcherId: KYP-3060-2024

Candidate of Veterinary Sciences, Associate Professor of the Department of Veterinary and Sanitary Examination, Epizootology and Microbiology

 

Russian Federation, 86, Polytechnicheskaya Str., Blagoveshchensk, 675005, Russian Federation

Salavat S. Khalikov

A.N. Nesmeyanov Institute of Organoelement Compounds of Russian Academy of Sciences

Email: khalikov_ss@ineos.ac.ru
ORCID iD: 0000-0002-4736-5934
SPIN-code: 8931-8242
Scopus Author ID: 57190865687
ResearcherId: T-2164-2018

Doctor of Engineering Sciences, Leading Researcher of the Laboratory of Physiologically Active Organofluorine Compounds

 

Russian Federation, 28, Vavilov Str., Bldg. 1, Moscow, 119334, Russian Federation

Marat S. Khalikov

A.N. Nesmeyanov Institute of Organoelement Compounds of Russian Academy of Sciences

Email: marat1988@ineos.ac.ru
ORCID iD: 0000-0002-1768-5048
SPIN-code: 1937-9902
Scopus Author ID: 602304510

Researcher of the Laboratory of Physiologically Active Organofluorine Compounds

 

Russian Federation, 28, Vavilov Str., Bldg. 1, Moscow, 119334, Russian Federation

Mikhail M. Ilyin

A.N. Nesmeyanov Institute of Organoelement Compounds of Russian Academy of Sciences

Email: kotosok@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-0214-8573
Scopus Author ID: 6602736683
ResearcherId: AAN-9022-2020

PhD in Chemistry, Research Associate at the Laboratory of Stereochemistry of Sorption Processes

 

Russian Federation, 28, Vavilov Str., Bldg. 1, Moscow, 119334, Russian Federation

Svetlana V. Karamushkina

Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education Russian State Agrarian University - K.A. Timiryazev Moscow Agricultural Academy

Email: Sveta.vetmed@mail.ru
ORCID iD: 0009-0009-6485-7146
SPIN-code: 4828-4148
ResearcherId: LIH-0675-2024

Ph.D. in Biology, Associate Professor, Department of Physiology, Ethology and Biochemistry

 

Russian Federation, 49, Timiryazevskaya Str., Moscow, 127434, Russian Federation

References

  1. Arkhipov, I. A. (2009). Anthelmintics: pharmacology and application (pp. 47–55). Moscow: Russian Academy of Agricultural Sciences. ISBN: 978 5 85941 305 8. EDN: https://elibrary.ru/QLTSHX
  2. Arkhipov, I. A., Varlamova, A. I., Khalikov, S. S., Sadov, K. M., & Dushkin, A. V. (2020). Effect of mechanochemical technology on the anthelmintic efficacy of supramolecular complexes of fenbendazole with licorice extract. Russian Journal of Parasitology, 14(1), 70–74. https://doi.org/10.31016/1998-8435-2020-14-1-70-74. EDN: https://elibrary.ru/DKQINK
  3. Varlamova, A. I., Arkhipov, I. A., Khalikov, S. S., & Sadov, K. M. (2019). Efficacy of fenbendazole based on a nanoscale supramolecular delivery system with polyvinylpyrrolidone and sodium dioctyl sulfosuccinate against helminth infections. Russian Journal of Parasitology, 13(1), 56–63. https://doi.org/10.31016/1998-8435-2019-13-1-56-63. EDN: https://elibrary.ru/IVVHJM
  4. Varlamova, A. I., Limova, Yu. V., Sadov, K. M., Sadova, A. K., Belova, E. E., Radionov, A. V., Khalikov, S. S., Chistichenko, Yu. S., Dushkin, A. V., Skira, V. N., & Arkhipov, I. A. (2016). Efficacy of a supramolecular complex of fenbendazole against nematodes in sheep. Russian Journal of Parasitology, (1), 76–81. https://doi.org/10.12737/18364. EDN: https://elibrary.ru/VQVDSP
  5. Varlamova, A. I., & Arkhipov, I. A. (2020). Biological activity of fenbendazole based on a supramolecular delivery system with disodium salt of glycyrrhizic acid. Agricultural Biology, 55(4), 830–842. https://doi.org/10.15389/agrobiology.2020.4.830rus. EDN: https://elibrary.ru/AICXPB
  6. Varlamova, A. I., & Arkhipov, I. A. (2020). Comparative acute toxicity of supramolecular complexes of fenbendazole using different polymers for targeted delivery. Russian Journal of Parasitology, 14(2), 83–87. https://doi.org/10.31016/1998-8435-2020-14-2-83-87. EDN: https://elibrary.ru/CBLONP
  7. Varlamova, A. I., Movsesyan, S. O., Arkhipov, I. A., Khalikov, S. S., Arisov, M. V., Kochetkov, P. P., et al. (2020). Biological activity and pharmacokinetic features of fenbendazole based on a supramolecular targeted delivery system with licorice extract and sodium dioctyl sulfosuccinate. Proceedings of the Russian Academy of Sciences. Biological Series, (6), 565–574. https://doi.org/10.31857/S0002332920060132. EDN: https://elibrary.ru/GBPKFA
  8. European Convention for the Protection of Vertebrate Animals Used for Experimental and Other Scientific Purposes (1986). Retrieved from: https://base.garant.ru/4090914/ (accessed: 01.09.2024).
  9. Isakova, M. N., Krasnoperov, A. S., Drozdova, L. I., Shkuratova, I. A., & Khonina, T. G. (2023). Study of chronic toxicity of a pharmacological composition based on bacteriocin nisin and silicon glycerolates. Siberian Journal of Life Sciences and Agriculture, 15(4), 112–135. https://doi.org/10.12731/2658-6649-2023-15-4-112-135. EDN: https://elibrary.ru/SRZSNT
  10. Medvedeva, E. N., Babkin, V. A., & Ostroukhova, L. A. (2003). Larch arabinogalactan — properties and prospects of use (review). Chemistry of Plant Raw Material, (1), 27–37. EDN: https://elibrary.ru/HYPXOB
  11. GOST 33216 2014. Guidelines for the care and maintenance of laboratory animals. Rules for the maintenance and care of laboratory rodents and rabbits (2016). Retrieved from: https://protect.gost.ru/document.aspx?control=7&id=202426 (accessed: 02.09.2024).
  12. Rybakova, A. V., Makarova, M. N., Kukharenko, A. E., Vichare, A. S., & Rüffer, F. R. (2018). Current requirements and approaches to dosing of drugs in laboratory animals. Regular Studies and Examination of Medicines, 8(4), 207–217. https://doi.org/10.30895/1991-2919-2018-8-4-207-217. EDN: https://elibrary.ru/MIBSDR
  13. Khabriev, R. U. (2005). Guidelines for experimental (preclinical) study of new pharmacological substances (832 pp.). ISBN: 5 225 04219 8. EDN: https://elibrary.ru/QCIIOB
  14. Cai, E., Wu, R., Wu, Y., Gao, Y., Zhu, Y., & Li, J. (2024). A systematic review and meta analysis on the current status of anthelmintic resistance in equine nematodes: a global perspective. Molecular and Biochemical Parasitology, 257, 111600. https://doi.org/10.1016/j.molbiopara.2023.111600. EDN: https://elibrary.ru/KPCCES
  15. Esfahani, M. K. M., Alavi, S. E., Cabot, P. J., Islam, N., Izake, E. L., Koohi, M., et al. (2021). PEGylated mesoporous silica nanoparticles (MCM 41): a promising carrier for the targeted delivery of fenbendazole into prostate cancer cells. Pharmaceutics, 13, 1605. https://doi.org/10.3390/pharmaceutics13101605. EDN: https://elibrary.ru/IFDDTY
  16. Khalikov, S. S., Lokshin, B. V., Ilyin, M. M., Varlamova, A. I., Musaev, M. B., & Arhipov, A. I. (2019). Methods for obtaining solid dispersions of drugs and their properties. Russian Chemical Bulletin, 68(10), 1924–1932. https://doi.org/10.1007/s11172-019-2648-3. EDN: https://elibrary.ru/GVFLDV
  17. Khalikov, S. S. (2021). Mechanochemical technology for regulation of the solubility of anthelmintic drugs by using polymers. INEOS OPEN, 4(2), 53–60. https://doi.org/10.32931/io2108r. EDN: https://elibrary.ru/JOFSUX
  18. Lu, M., Wei, W., Xu, W., Polyakov, N. E., Dushkin, A. V., & Su, W. (2022). Preparation of DNC solid dispersion by a mechanochemical method with glycyrrhizic acid and polyvinylpyrrolidone to enhance bioavailability and activity. Polymers, 14(10), 2037. https://doi.org/10.3390/polym14102037. EDN: https://elibrary.ru/WWQSPD
  19. Melian, M. E., Paredes, A. J., Munguía, B., Colobbio, M., Ramos, J. C., Teixeira, R., et al. (2020). Nanocrystals of novel valerolactam fenbendazole hybrid with improved in vitro dissolution performance. AAPS PharmSciTech, 21, 1777. https://doi.org/10.1208/s12249-020-01777-y. EDN: https://elibrary.ru/DIQUWF
  20. Nielsen, M. K. (2022). Anthelmintic resistance in equine nematodes: current status and emerging trends. International Journal for Parasitology: Drugs and Drug Resistance, 20(September), 76–88. https://doi.org/10.1016/j.ijpddr.2022.10.005. EDN: https://elibrary.ru/NNLLTJ
  21. Riviere, J. E., & Papich, M. G. (2009). Veterinary pharmacology and therapeutics (9th ed., 1216 p.). Hoboken, NJ: Wiley Blackwell.
  22. Sun, Y., Chen, D., Pan, Y., Qu, W., Hao, H., Wang, X., et al. (2019). Nanoparticles for antiparasitic drug delivery. Drug Delivery, 26(1), 1206–1221. https://doi.org/10.1080/10717544.2019.1692968. EDN: https://elibrary.ru/ELCXZU
  23. Wiegand, H., & Finney, D. J. (1971). Probit analysis (3rd ed., XV, 333 pp.). Cambridge: Cambridge University Press. Biometrical Journal, 14(1), 72 (1972). https://doi.org/10.1002/bimj.19720140111

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download


Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».