Открытый доступ
Доступ предоставлен
Только для подписчиков
Том 22, № 3 (2024)
- Год: 2024
- Статей: 8
- URL: https://journal-vniispk.ru/RCF/issue/view/19312
- DOI: https://doi.org/10.17816/RCF.223
Научные обзоры
Перспективы применения перампанела в лечении эпилепсии у больных со злокачественными глиомами головного мозга
Аннотация
Эпилепсия встречается у 35–95 % больных злокачественными глиомами головного мозга низкой степени злокачественности и у 29–71 % больных глиомами высокой степени злокачественности. Судороги могут быть как первым проявлением злокачественной глиомы головного мозга, так и появиться в постоперационном периоде и в процессе химиолучевой терапии. Это требует применения противоэпилептических препаратов, которые способны купировать судорожный синдром, обеспечить контроль и вторичную профилактику судорог, не снижая эффективности противоопухолевой терапии и качество жизни пациента. Процессы эпилептогенеза и онкогенеза тесно взаимосвязаны между собой посредством общих механизмов развития, ключевую роль в которых играет глутамат. Повышенная секреция глутамата сопровождается увеличением экспрессии и активацией его рецепторов, что повышает судорожную готовность. Этому сопутствует повышение уровня нейротрофического фактора роста головного мозга, числа синапсов между перитуморальными нейронами и клетками глиомы, увеличение экспрессии ряда ростовых факторов, что способствует опухолевой прогрессии. В связи с этим особое внимание в лечении эпилепсии у больных злокачественными глиомами головного мозга занимает перампанел — блокатор рецепторов глутамата, противоэпилептический препарат III поколения. Показано, что перампанел не только эффективно контролирует судороги у пациентов со злокачественными глиомами головного мозга, но и подавляет опухолевую прогрессию. Перампанел способен дозозависимо усиливать апоптоз, нарушать миграцию клеток в клеточных линиях злокачественной глиомы. Выявлен синергетический эффект перампанела в комбинации с темозоламидом. В условиях химиолучевой терапии перампанел оказывает защитное действие на здоровые перитуморальные ткани. Нежелательные лекарственные реакции при применении перампанела возникают нечасто и являются незначительными. Необходимы дополнительные исследования для дальнейшего изучения противосудорожной и противоопухолевой эффективности перампанела для лечения эпилепсии у больных злокачественными опухолями головного мозга.
223-236
Циклотиды. Перспективы использования окситоциноподобных субстанций фиалки для создания нового поколения фармакологических средств
Аннотация
Обзорная статья посвящена применению фиалки и продуктов из нее в качестве лекарственного средства. Основное внимание уделено историческим аспектам использования целительных свойств фиалки, а также анализу субстанций, получаемых из нее для фармацевтического производства. Специально рассматриваются окситоциноподобные субстанции фиалок, в частности циклотиды. Циклотиды являются глобулярными микропротеинами с уникальной
циклизованной основой «голова-к-хвосту», стабилизированной тремя дисульфидными связями, формирующими цистиновый узел. Химические особенности циклотид позволяют их использовать в качестве рекомбинантных каркасов для проектирования и разработки лигандов рецепторов, связанных с G-белками, относящихся к современному поколению лекарственных препаратов. Более подробно описано создание лигандов к брадикининовым и κ-опиоидным рецепторам, востребованным современной фармакологией.
237-255
Абсорбция, распределение, метаболизм и экскреция наноструктур углерода
Аннотация
Взаимодействие любого вещества с организмом определяется несколькими параметрами, а именно: его проникновением, распределением, трансформацией и выведением, другими словами свойствами ADME (absorption, distribution, metabolism and excretion). Естественно, это в полной мере относится и к такому классу соединений, как углеродные наноструктуры. В основном они образованы sp2-гибридизированными атомами углерода (за исключением наноалмазов, образованных sp3-гибридизированными атомами). Однако по свойствам они заметно отличаются друг от друга. Рассмотрению этих различий посвящен данный обзор, в котором рассмотрены фуллерены, наноонионы, углеродные нанотрубки, углеродные нанохорны, графен и его производные, а также наноалмазы.
257-276
Гипоксическое необратимое повреждение клеток головного мозга, ассоциированные с ним факторы риска и антигипоксанты
Аннотация
В финальной стадии многих болезней непосредственной причиной биологической смерти людей и теплокровных животных является гипоксическое необратимое повреждение клеток головного мозга. Этим объясняется то, что для предотвращения биологической смерти при всех без исключения критических состояниях давно и успешно используют ингаляции дыхательными газами, содержащими кислород. Поэтому насыщение крови кислородом считается одним из главных условий для сохранения жизни людей во всех критических ситуациях и составляет основу оказания неотложной медицинской помощи в отделении интенсивной терапии. Однако ингаляции газа кислорода и увеличение сатурации крови кислородом должны быть осуществлены как можно раньше, а точнее — до наступления стадии гипоксических необратимых повреждений в клетках головного мозга. Дело в том, что после наступления необратимых повреждений клетки мозга погибают даже в присутствии кислорода. В связи с этим огромную роль для более длительного сохранения жизнеспособности клеток головного мозга и жизни человека в условиях гипоксемии играют механизмы адаптации организма к дефициту кислорода. С целью повышения устойчивости к гипоксемии традиционно используются антигипоксанты. Но и они могут сохранить жизнеспособность клеток головного мозга не всегда, а только в случае введения в организм до наступления гипоксического необратимого повреждения клеток головного мозга и в случае наличия в организме неиспользованных резервов адаптации к гипоксемии. Указываются факторы риска гипоксического необратимого повреждения клеток головного мозга, среди которых выделяются чрезмерно большая продолжительность гипоксемии и гипертермия. В обзоре показано, что важнейшим обстоятельством развития гипоксических необратимых повреждений клеток головного мозга является не столько степень гипоксемии, сколько степень гипоксии ткани головного мозга и ее продолжительность, превышающая по длительности период устойчивости человека к гипоксии. Устойчивость человека к гипоксии может быть оценена с помощью теста Штанге. Сообщается, что лихорадка и локальная гипертермия головного мозга снижают, а гибернация и локальная гипотермия головного мозга повышают устойчивость клеток головного мозга к гипоксии. В связи с этим высоко целесообразными для повышения устойчивости к гипоксии являются рекомендации не только по устранению лихорадки и локальных воспалительных процессов в голове, но и рекомендации по уменьшению температуры головного мозга. Среди методов локальной терапевтической гипотермии наиболее совершенным можно считать целенаправленное регулирование температуры. Кроме этого, в последние годы была создана новая группа перспективных антигипоксантов — щелочные растворы перекиси водорода. Показано, что перекись водорода способна очень быстро разлагаться на воду и газ кислород под действием каталазы, которая находится во всех тканях. Особенности использования щелочных растворов перекиси водорода в роли антигипоксантов нам всем предстоит еще изучить в будущем.
277-288
Оригинальные исследования
Эффективность комбинации метформина и интраназального инсулина для коррекции метаболических и гормональных нарушений у взрослых самцов крыс с метаболическим синдромом, вызванным нарушением грудного вскармливания
Аннотация
Актуальность. Ограничение или краткосрочное прекращение грудного вскармливания может приводить к развитию метаболического синдрома во взрослом возрасте, что требует разработки подходов для его предотвращения и коррекции. Одним из них является лечение метформином или интраназально вводимым инсулином. Поскольку мишени этих препаратов различаются и они могут взаимодополнять друг друга, то было высказано предположение об эффективности их комбинированного использования.
Цель — изучение влияния четырехнедельного совместного введения метформина (перорально, в дозе 120 мг/кг × сут) и интраназально вводимого инсулина (в дозе 1,2 МЕ/кг × сут) самцам крыс с метаболическим синдромом, обусловленным прерыванием грудного вскармливания в 19–21-й дни постнатального развития, на их метаболические и гормональные показатели.
Материалы и методы. Исследование проводили в сравнении с монотерапией теми же препаратами.
Результаты. Установлено, что у взрослых самцов крыс с нарушением грудного вскармливания развиваются ожирение, дислипидемия и гиперлептинемия, нарушается толерантность к глюкозе, снижаются число β-клеток и площадь панкреатических островков, что характерно для метаболического синдрома. Длительное лечение с помощью метформина и его комбинации с интраназально вводимым инсулином частично или полностью нормализовало массу тела и абдоминального жира, метаболические и гормональные показатели, причем восстанавливающий эффект комбинированной терапии в отношении таких показателей, как масса тела и жировой ткани, толерантность к глюкозе и уровень гликированного гемоглобина в крови, был более выражен, чем таковой монотерапии метформином.
Заключение. Результаты исследования свидетельствуют в пользу перспективности применения комбинации метформина и интраназально вводимого инсулина для нормализации метаболических и гормональных нарушений при метаболическом синдроме, вызванном дефицитом грудного вскармливания в раннем онтогенезе.
289-300
Повышение выживаемости аквариумных рыб в условиях острой гипоксии предварительным введением перекиси водорода в желудок
Аннотация
Актуальность. Раствор 3% перекиси водорода является безрецептурным кислород-высвобождающим антисептиком, который при местном взаимодействии с раневой поверхностью образует кислородную пену. Поэтому этот препарат широко применяется для механического очищения поверхности хронических ран от гнойных масс. Выделение кислорода при каталазном расщеплении перекиси водорода указывает на возможность достижения противоишемического и антигипоксического действия.
Цель – изучение влияния внутрижелудочной перекиси водорода на устойчивость аквариумных рыб к острой гипоксии.
Материалы и методы. Эксперименты были проведены на 80 взрослых аквариумных рыбках пород гуппи, голубые неоны, расборы трехлинейые, меченосцы и зебрафиш (Danio rerio). Для создания острой гипоксии каждая рыбка помещалась в пластиковый прозрачный контейнер, содержащий по 5, 10 или 20 мл пресной воды при температуре +25 - +26 °C вместе с рыбкой, после чего контейнер герметично закрывался. Затем осуществлялся мониторинг двигательной активности тела рыб, дыхательных движений жаберных дуг, открывания полости рта, колебаний плавников и динамика их окраски вплоть до полной окончательной иммобилизации рыб и их гибели. Непосредственно перед опытом в желудок рыбы вводили по 0,05 или 0,1 мл пресной воды в контрольной серии и по 0,05 мл или 0,1 мл раствора 0,05% перекиси водорода в опытной серии. Жидкость вводили в желудок рыб с помощью желудочного мини-зонда, соединенного с инсулиновым шприцем.
Результаты. Показано, что аквариумные рыбки сохраняют свою жизнеспособность в малом объеме пресной воды внутри герметично закрытой емкости на протяжении ограниченного периода времени, поскольку рыбы непрерывно расходуют кислород, растворенный в воде, благодаря чему углубляют гипоксию. При этом после герметизации емкости рыбы очень быстро принимают неподвижное состояние, в котором находятся определенный отрезок времени вплоть до наступления их смерти. Однако, перед самой смертью неподвижность рыб нарушается. При этом у рыбок внезапно появляются судорожные движения тела, активные движения грудных плавников, ртов и жаберных дуг, грудные плавники изменяют свой цвет, после чего рыбы испражняются в воду. Результаты показали, что предварительное введение в желудок рыб по 0,05 или 0,1 мл 0,05% раствора перекиси водорода продлевает период неподвижного состояния рыб в условиях гипоксии в среднем на 20%. По всей вероятности, неподвижное состояние рыб является частью комплекса их адаптационной перестройки к прекращению поступления кислорода в воду и отражает наличие резервов адаптации к гипоксии. Дело в том, что отсутствие сокращений мускулатуры прекращает расходование мышцами кислорода, используемого ими для выработки энергии. Предполагается, что внутри желудка перекись водорода всасывается в кровь, где под действием фермента каталазы расщепляется на воду и газообразный кислород, который заменяет кислород в жабрах при отсутствии кислорода в окружающей воде.
Заключение. В модельных условиях показано, что предварительное введение в желудок рыб 0,05 или 0,1 мл раствора 0,05% перекиси водорода увеличивает их выживаемость в условиях острой гипоксии. Поэтому перекись водорода может рассматриваться как потенциальный антигипоксант для продления жизни при различных видах удушья, включая финальную стадию COVID-19.
301-308
Влияние социального стресса в раннем онтогенезе на проявление пищевой зависимости и содержание грелина в гипоталамусе крыс
Аннотация
Актуальность. Факторы, которые могут вызывать эпизоды компульсивного (приступообразного) переедания, включают психические и физические стрессы. В наших исследованиях показано, что материнская депривация в раннем онтогенезе вызывает повышение элементов игровой зависимости в тесте Iowa Gambling Task. Возникает вопрос о значении материнской депривации в формировании других видов нехимических зависимостей, в частности, пищевой.
Цель — исследование роли грелина в проявлении элементов пищевой зависимости у крыс, подверженных отлучению от матери в раннем онтогенезе.
Материалы и методы. Крыс линии Вистар со 2-го по 12-й день после рождения на 180 мин отлучали от матери, в опытах использовали самцов в возрасте 90–100 дней. При выработке компульсивного переедания животные получали в течение 1 ч диету с высоким содержанием углеводов (смесь на основе шоколадной пасты) каждый третий день в течение 1,5 мес. За 15 мин до кормления шоколадную пасту помещали в 5 см досягаемости при визуальном контакте. После выработки пищевого компульсивного переедания исследовали количество, площадь грелин-продуцирующих нейроэндокринных клеток гипоталамуса с помощью метода иммуногистохимии у интактных крыс и животных после стресса материнской депривации.
Результаты. Показано, что прерывистое потребление шоколадной смеси предсказывает переедание у крыс независимо от увеличения массы тела или ожирения, что является следствием компульсивного (приступообразного) переедания. При изучении влияния материнской депривации на потребление шоколада было показано, что среднее суточное потребление в группе материнской депривации увеличивалось (p < 0,001) относительно контрольной группы. При изучении влияния материнской депривации на потребление стандартного корма было показано, что потребление в группе материнской депривации не изменялось относительно контрольной группы. Число и площадь нейроэндокринных клеток, продуцирующих грелин, в латеральной части медиального аркуатного ядра гипоталамуса снижались у крыс после материнской депривации.
Заключение. Сделан вывод, что ранний психогенный стресс материнской депривации вызывает дисбаланс системы регуляции грелина с элементами пищевой зависимости у крыс.
309-318
Клиническая фармакология
Влияние фармакотерапии на функцию биотрансформации ксенобиотиков печени у пациентов с нервно-психическими расстройствами
Аннотация
Актуальность. Механизмы лекарственных взаимодействий психотропных средств связаны с процессами биотрансформации препаратов ферментами микросомального окисления цитохромов Р450 в печени. Различные лекарственные средства могут повышать или снижать активность ферментов цитохром Р450-зависимой системы.
Цель — оценить влияние фармакотерапии психотропных препаратов: алпразолама, бромазепама, лития карбоната на скорость метаболизма модельного субстрата антипирина в слюне у пациентов с нервно-психическими расстройствами; влияние фермент-индуцирующей активности оригинального антиконвульсанта 1-[(3-хлорфенил)(фенил)метил]-
мочевина на фармакокинетические параметры антипирина у здоровых добровольцев.
Материалы и методы. Пациентов мужского пола (34) распределили на три группы, согласно нозологическим формам заболеваний по МКБ-10: 1-я группа — рубрика F43.23 и F43.25; 2-я — F06.61; 3-я — F41.2. Пациентам в 1-й группе назначали алпразолам, во 2-й — бромазепам, в 3-й — лития карбонат, курсом 21 день. Группу сравнения составили 10 здоровых добровольцев. Оригинальный антиконвульсант назначали добровольцам. Определение фармакокинетики параметров антипирина в качестве тест-свидетеля процессов элиминации из организма проводили в слюне до и после окончания терапии в дозе 10 мг/кг однократно.
Результаты. Прием алпразолама пациентами 1-й группы в дозе 0,5–1,5 мг/сут курсом 21 день значимо не влиял на фармакокинетические параметры антипирина: Т1/2, Clt, AUC. Алпразолам не изменял элиминацию антипирина из слюны пациентов. У пациентов 2-й группы, получавших бромазепам в дозе 6–12 мг/сут, отмечено фоновое сокращение Т1/2, увеличение Clt, снижение AUC, обусловленной сопутствующей терапией. Сравнение фармакокинетических параметров антипирина под влиянием бромазепама с фоновыми показателями значимых различий не выявило. Терапия с применением лития карбоната в дозе 500–1000 мг/сут у пациентов 3-й группы не изменяла параметры элиминации антипирина. Полученные данные свидетельствуют об отсутствии у препаратов влияния на активность микросомального окисления печени у пациентов. Изучение влияния 1-[(3-хлорфенил)(фенил)метил]мочевина на фармакокинетические параметры антипирина у добровольцев выявило диаметрально противоположный результат: значимое уменьшение Т1/0 ≈ 2 раза, увеличение Clt и сокращение AUC, что свидетельствует об ускоренной элиминации антипирина из слюны обследуемых и указывает на индукцию МОС печени.
Заключение. Фармакотерапия с использованием исследуемых психотропных лекарственных средств у пациентов не связана с индукцией или ингибированием печеночных ферментов, что свидетельствует об отсутствии лекарственной фармакокинетической интерференции. Оригинальный антиконвульсант 1-[(3-хлорфенил)(фенил)метил]мочевина стимулировал индукцию микросомального окисления печени у добровольцев.
319-334