Генетические маркеры целиакии: современные представления


Цитировать

Полный текст

Аннотация

В настоящее время накоплено достаточно данных, позволяющих расценивать целиакию как генетически детерминированное заболевание, ассоциированное с антигенами главного комплекса гистосовместимости человека (MCH II) HLA-DQ2 и HLA-DQ8. Благодаря современным технологиям стало возможным более детальное изучение структуры молекул главного комплекса гистосовместимости и выделение специфических аллелей, кодирующих определенные локусы HLA. Сочетание аллелей в различных вариантах определяет риск развития заболевания у каждого конкретного пациента. В статье представлены данные о структуре молекул DQ2 и DQ8, частота выявлений характерных аллелей у больных целиакией согласно результатам современных эпидемиологических исследований, а также возможная классификация генетического риска развития заболевания в зависимости от гентотипа HLA-DQ.

Полный текст

В настоящее время накоплено достаточно данных, позволяющих расценивать целиакию как генетически детерминированное заболевание, ассоциированное с антигенами главного комплекса гистосовместимости человека (MCH II) HLA-DQ2 и HLA-DQ8. Предпосылкой к изучению генетических маркеров заболевания явилось установление высокой частоты целиакии среди родственников первой линии родства, при конкордантности среди монозиготных близнецов, достигающей 75 % [5, 7]. Главный комплекс гистосовместимости человека занимает 3500 kb (тысяча пар оснований), содержит более 220 генов и располагается на коротком плече 6 аутосомной хромосомы. МСН является наиболее полиморфным регионом во всем геноме человека [22]. Ген HLA-B имеет более 1100 известных аллелей, а гены DQB1 и DQA1 - по 96 и 35 аллелей соответственно [21]. Основная функция системы HLA заключается в регуляции иммунного ответа путем генетического контроля взаимодействия всех иммунокомпетентных клеток организма. Молекула MCH подразделяется на два класса: I класс, включающий А-, В- и С-регионы, и II класс, включающий D-регион с DP-, DR-, DQ-локусами (рис.1). I и II классы по-разному участвуют в поддержании иммунного гомеостаза [1]. Так, молекулы MCH I класса экспрессируются на поверхности всех ядерных клеток и презентируют эндогенные антигены CD8 лимфоцитам. В то же время молекулы MCH II класса, кодируемые генами локуса HLA-DP, -DQ и -DR, выявляются на антигенпрезентирующих клетках и участвуют в презентации экзогенных антигенов CD4 лимфоцитам. В патогенезе целиакии участвуют молекулы II класса MCH, представляющие собой гетеродимеры, состоящие из α- и β-гликопротеидных цепей. Для развития патологического процесса в слизистой оболочке тонкой кишки (СОТК) в ответ на употребление глютена пептиды глиадина должны быть предварительно экспрессированы на поверхности антигенпрезентирующих клеток с последующей активацией Т-лимфоцитов. При этом именно молекулы HLA- DQ2 и HLA-DQ8 способны образовывать наиболее прочную связь с определенными эпитопами пептидов, поддерживая стойкую иммунопатологическую реакцию. Центральным событием в развитии целиакии является связывание пептидов глиадина с HLA-DQ2/ DQ8-молекулами с последующей презентацией их глютен-специфическим CD4+ Т-лимфоцитам и развитием иммунно-воспалительного процесса в слизистой оболочке тонкой кишки [24]. Перед тем как связаться с молекулами HLA на поверхности антиген-презентирующих клеток, пептиды глиадина должны быть предварительно модифицированы в процессе абсорбции. Под действием фермента тканевой трансглутаминазы (tTG) осуществляется их деамидирование (отщепление аминогруппы) с формированием отрицательно заряженных эпитопов молекул, что повышает сродство (аффинность) пептидов к соответствующим связывающим участкам молекул DQ2 и DQ8 и способствует прочному соединению HLA-молекулы с рецепторами Т-лимфоцитов [3]. Активированные CD4 клетки продуцируют провоспалительные цитокины (IFNγ, TNFα, TNFβ, IL10, IL1β, TGFβ), повреждающие эпителиоциты слизистой оболочки кишечника, а также стимулируют В-лимфоциты к продукции специфических антител как к глиадину, так и к тканевой трансглутаминазе и структурам слизистой оболочки тонкого кишечника (СОТК) (кальретикулину, эндомизию), которые попадают в системную циркуляцию и могут быть выявлены при проведении серологического исследования. Благодаря современным технологиям стало возможным более детальное изучение структуры молекул главного комплекса гистосовместимости и выделение специфических аллелей, кодирующих определенные локусы HLA. В настоящее время показано, что молекула HLA-DQ2 представлена сочетанием аллелей DQA и DQB, кодирующих α- и β-цепи молекулы, соответственно. Как DQA, так и DQB аллели могут быть представлены в 2 вариантах: DQA1*0501/DQA1*0505 и DQB1*0201/ DQB1*0202. Учитывая тот факт, что различные варианты аллелей DQA и DQB отличаются лишь одной аминокислотой в структуре основного пептида, существует мнение, что участие каждой из них в патогенезе заболевания практически равнозначно [23]. Молекулу DQ, образованную сочетанием любого из представленных аллелей DQA с аллелем DQB, принято обозначать DQ2,5. Существуют данные о возможном участии в патогенезе заболевания аллеля DQA1*0201, который в сочетании с DQB1*0202 формирует молекулу DQ2,2. Так, в исследовании Mubarak А. (2011) гаплотип DQA1*201-DQB1*202 был выявлен у 8,3 % больных целиакией, отрицательных по HLA DQ2,5 и DQ8, что подтверждает участие DQ2,2 в патогенезе глютеновой энтеропатии [14]. Учитывая, что данный гаплотип у больных целиакией встречается довольно редко, риск развития заболевания при его наличии, вероятно, существенно ниже, чем в присутствии молекулы DQ2,5. Аллели гаплотипа DQ2 у большинства пациентов находятся в cis-положении, т. е. сцепленные аллели DQA1*0501(0505) и DQB1*0201(0202) расположены на одной из хромосом гомологичной пары [26]. В большинстве случаев развитие целиакии определяет полная молекула DQ2 (т. е. сочетание одного из аллелей DQA с DQB). Однако существуют исследования, которые указывают на возможность развития заболевания и у лиц, имеющих только один из аллелей гетеродимера DQ2, хотя риск формирования патологического иммунного ответа на пептиды глютена в данном случае, возможно, существенно ниже [12]. В частности, в 2003 году было обследовано 1008 больных целиакией из 5 европейских стран, среди которых была выявлена группа из 57 больных, у которых был обнаружен неполный гетеродимер DQ2, т. е. имелся либо аллель DQA1*501, либо DQB1*201 [11]. В исследовании Neuhausen SL. (2002), включившем 19 больных целиакией бедуинов, у 4 пациентов был выявлен только аллель DQB1*0201 без аллеля DQA1*0501 [17]. Аналогичные данные получены в крупном итальянском исследовании, в которое вошло более 400 детей с целиакией. Авторы продемонстрировали, что 6% пациентов имели только аллель DQB1*0201 и 2% - только DQA1*0501 [6]. Таким образом, результаты современных генетических исследований дают основание полагать, что аллели гетеродимера DQ2 могут определять риск развития целиакии как совместно, так и по отдельности. Для молекулы HLA-DQ8 характерно сочетание аллелей DQA1*0301 и DQB1*0302. Генетическую предрасположенность к целиакии в молекуле DQ8 определяет аллель HLA-DQB1*0302, который всегда наследуется совместно с HLA-DQA1*301, при этом данные аллели всегда располагаются только в cis-положении (рис. 2) [13]. Существует мнение, что в патогенезе целиакии, помимо DQ2 и DQ8, может участвовать молекула DQ7, кодируемая аллелями DQA1*0505(501) и DQB1*0301 [27] (табл. 1). Самостоятельная роль гетеродимеров DQ2,2 и DQ7 в развитии целиакии остается спорной. Так, по мнению Karell K. et al (2003), Polvi A. et al (1998), у некоторых пациентов возможно развитие целиакии при наличии либо аллелей DQA1*0505-DQB1*301, либо DQA1*201-DQB1*202 [11, 20]. По другим данным, данные гетеродимеры не могут самостоятельно участвовать в патогенезе заболевания [25, 29]. Популяционные генетические исследования продемонстрировали, что гаплотипы HLA-DQ2/DQ8 выявляются практически у 100% больных целиакией, при этом у 90-95% пациентов выявляется гетеродимер DQ2 (DQA1*0501 (0505)/DQB1*0201 (202)), а у остальных 5-10% - DQ8 (DQA1*301/DQB1*302). Эти данные лежат в основе мнения ряда экспертов о том, что развитие глютеновой энтеропатии практически невозможно при отсутствии в генотипе данных гетеродимеров [10]. В 2012 году в Москве Касаткиной Е. Н. было проведено генетическое обследование 70 детей с целиакией, в ходе которого у 97,2 % пациентов были выявлены ассоциированные с глютеновой энтеропатией аллели. Основная доля (88,6 %) приходилась на молекулу DQ2, 8,6 % больных имели гаплотип DQ8. В ходе исследования автором была подтверждена самостоятельная роль в патогенезе целиакии молекулы DQ2,2, представленной сочетанием аллелей DQA1*0201/DQB1*0201, и молекулы DQ7, образованной комбинацией аллелей DQA1*501/ DQB1*301, а также отдельных аллелей гетеродимера DQ2 (DQA1*0501). По результатам проведенного исследования гетеродимеры DQ2,2 и DQ7 были выявлены в 7,1% и 12,8% случаях. При этом во всех случаях α-цепь молекулы DQ7 была представлена аллелем DQA1*501. Неполная молекула DQ2, образованная только аллелем DQA1*501, была определена лишь у 1,4% обследованных детей [2]. Следует отметить, что гетеродимеры DQ2/DQ8 встречаются в популяции с частотой 30%, однако частота целиакии, в соответствии с современными эпидемиологическими исследованиями, составляет 1 %. Принято считать, что антигены HLA-DQ2 или HLA-DQ8 определяют риск развития заболевания лишь в 36-53 % [18]. Вероятность развития целиакии в присутствии гаплотипа HLA-DQ2 значительно выше, чем при HLA-DQ8, при этом риск заболевания не отличается при наличии обоих гаплотипов DQ2/DQ8 или только гаплотипа HLA- DQ2 [8]. Лица, гомозиготные и гетерозиготные по гетеродимеру DQ2, имеют высокий риск развития заболевания, что, вероятно, связано с «gene dosage effect» аллеля DQB1*02 [19]. Так, гомозиготность по HLA- DQB1*02 аллеля DQ2 гетеродимера увеличивает риск развития заболевания в 5 раз [15, 28]. В исследовании Nenna R (2008) [16], включившем 124 пациента, было показано, что при гомозиготности по HLA-DQB1*201 регистрируется более высокий уровень сывороточной тканевой трансглютаминазы, что коррелирует с выраженностью повреждения слизистой тощей кишки при целиакии. При наличии неполной молекулы DQ2, по мнению исследователей, риск реализации заболевания значительно ниже и составляет не более 1 % [12, 30]. В 2004 году Jeannin et al. была предложена классификация генотипа HLA-DQ, которая выделила 5 групп риска развития заболевания (G1-G5) в зависимости от сочетания специфических аллелей. В данной классификации генетический дозозависимый эффект уменьшается от категории G1 к категории G5 (табл. 2), что может быть связано с различным количеством и качеством презентирующих фрагментов молекул HLA на поверхности антигенпрезентирующих клеток [12]. В ходе анализа генетических маркеров 70 российских больных целиакией в 2012 было обнаружено преобладание сочетания аллелей, имеющих меньший риск развития заболевания. Так, генетический риск G1-G2 встречается лишь у 34,3 % обследованных детей, а риск G3-G5 - у 65,7 %. Таким образом, преобладание в нашей стране генетических маркеров, несущих меньший риск развития заболевания, вероятно, отражается на меньшей распространенности целиакии в российской популяции, в отличие от европейских стран, где преобладают генотипы более высокого риска [2]. Генетические исследования, проведенные в последние годы, позволили установить возможную связь развития целиакии с не HLA-генами, расположенными на 5 (5q31-33), 2 (2q33), 19 (19p13), 4 (4q27) хромосомах [4]. Гены указанных локусов играют важную роль в осуществлении регуляции продукции цитокинов (TNFα, IFNγ, IL 2, IL 21, IL 10) и активации естественных киллеров, Т- и В-лимфоцитов, а также в поддержании барьерной функции слизистой оболочки тонкой кишки [9]. Мутации в данных регуляторных участках часто выявляются у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника, инсулинзависимым сахарным диабетом, системной красной волчанкой, ревматоидным артритом и др., что раскрывает одну из возможных причин частой ассоциации целиакии с данными патологическими состояниями [4].
×

Об авторах

Ирина Николаевна Захарова

ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России

Email: zakharova-rmapo@yandex.ru
д-р мед. наук, профессор, заведующая кафедрой педиатрии

Татьяна Эдуардовна Боровик

ФГБУ Научный центр здоровья детей РАМН

Email: borovik@nczd.ru
д-р мед. наук, профессор, руководитель отделения питания здорового и больного ребенка

Елена Александровна Рославцева

ФГБУ Научный центр здоровья детей РАМН

Email: roslikea@gmail.com
канд. мед. наук, старший научный сотрудник отделения питания здорового и больного ребенка

Елена Николаевна Касаткина

Тушинская детская городская больница ДЗ

Email: andren-med@mail.ru
канд. мед. наук, врач-педиатр

Юлия Андреевна Дмитриева

ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России

Email: jadmitrieva@mail.ru
канд. мед. наук, ассистент, кафедра педиатрии

Список литературы

  1. Акопян A. B., Алексеев Л. П., Хаитов P. M. Иммунологические и иммуногенетические аспекты периодической болезни // Н Иммунология, 1998. - № 1. - С. 4-6.
  2. Касаткина Е. Н. Клинико-лабораторная характеристика различных форм целиакии в зависимости от генетических маркеров заьболевания. Автореферат дисс.. к. м. н. // М., 2012. - 24 с.
  3. Arentz-Hansen H., Korner R., Molberg O., Quarsten H., Vader W., Kooy Y. M., Lundin K. E., Koning F., Roepstorff P., Sollid L. M., McAdam S. N. The intestinal T cell response to alpha-gliadin in adult celiac disease is focused on a single deamidated glutamine targeted by tissue transglutaminase // J. Exp. Med. - 2000; 191. - P. 603-612.
  4. Catassi C., Fasano A. Celiac disease. Current opinion in Gastroenterology. - 2008. - Vol. 24. - P. 687-691.
  5. Dube C., Rostom A., Sy R., Cranney A., Saloojee N., Garritty C., Sampson M., Zhang L., Yazdi F., Mamaladze V., Pan I., Macneil J., Mack D., Patel D., Moher D. The prevalence of celiac disease in average-risk and at-risk Western European populations: a systematic review // Gastroenterology. - 2005. - Vol. 128. - P. 57-67.
  6. Megiornia F., Moraa B., Bonamicob M., Barbatob M., Nennab R., Maiellab G., Lullia P., Mazzilli M-C. HLA-DQ and risk gradient for celiac disease // Human Immunology. - 2009. - Vol. 70, Issue 1. - P. 55-59.
  7. Greco L., Romino R., Coto I. et al. The first large population based twin study of coeliac disease // Gut. - 2002. - Vol. 50. - P. 624-628.
  8. Green P. H. The many faces of celiac disease: clinical presentation of celiac disease in the adult population // Gastroenterology. - 2005. - Vol. 128. - P. 74-78.
  9. Holopainen P., Mustalahti K., Uimari P. et al. Candidate gene regions and genetic heterogeneity in gluten sensitivity. Gut 2001;48:696-701, Evaluation of cytokine polymorphisms (TNFalpha, IFNgamma and IL-10) in Down patients with coeliac disease. Dig Liver Dis. - 2005 Dec. - Vol. 37 (12). - P. 923-927.
  10. Husby S., Koletzko S., Korponay-Szabó I. R., Mearin M. L., Phillips A., Shamir R., Troncone R., Giersiepen K., Branski D., Catassi C., Lelgeman M., Mäki M., Ribes-Koninckx C., Ventura A., Zimmer K. P. European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition Guidelines for the Diagnosis of Coeliac Disease // J Pediatr Gastroenterol Nutr. - 2012 Jan. - Vol. 54 (1). - P. 136-160.
  11. Karell K., Louka A. S., Moodie S. J., Ascher H., Clot F., Greco L., Ciclitira P. J., Sollid L. M., Partanen J. European Genetics Cluster on Celiac Disease. HLA types in celiac disease patients not carrying the DQA1*05-DQB1*02 (DQ2) heterodimer: results from the European Genetics Cluster on Celiac Disease // Hum.Immunol. - 2003. - Vol. 64. - P. 469-477.
  12. Margaritte-Jeannin P., Babron M. C., Bourgey M., Louka A. S., Clot F., Percopo S., Coto I., Hugot J. P., Ascher H., Sollid L. M., Greco L., Clerget-Darpoux F. HLA-DQ relative risks for coeliac disease in European populations: a study of the European genetics cluster on Coeliac Disease // Tissue Antigens. - 2004. - Vol. 63. - P. 562-567.
  13. Mazzilli M. C., Ferrante P., Mariani P., Martone E., Petronzelli F., Triglione P., Bonamico M. A study of Italian pediatric celiac disease patients confirms that the primary HLA association is to the DQ (alpha 1*0501, beta 1*0201) heterodimer // Hum. Immunol. - 1992. - Vol. 33. - P. 133-139,
  14. Mubarak А. High prevalence of HLA DQ2.5 ad DQ8 negative celiac disease patients in routine clinical setting. // 14th International Coeliac disease Symposiun. - 2011. (poster presentation). - P. 159.
  15. Murray J. A., Moore S. B., Van Dyke C. T., Lahr B. D., Dierkhising R. A., Zinsmeister A. R., Melton L. J. 3rd, Kroning C. M., El-Yousseff M., Czaja A. J. HLA DQ gene dosage and risk and severity of celiac disease // Clin Gastroenterol Hepatol. - 2007 Dec. - Vol. 5 (12). - P. 1406-1412.
  16. Nenna R., Mora B., Megiorni F. et al. HLA-DQB1 Г02 dose effect on RIA antitissue transglutaminase autoantibody levels and clinicopathological expressivity of celiac disease // J Pediatr Gastroenterol Nutr. - 2008. - Vol. 47. - P. 288-292.
  17. Neuhausen S. L., Weizman Z., Camp N. J., Elbedour K., Sheffield V. C., Zone J. J., Carmi R. HLA DQA1-DQB1 genotypes in Bedouin families with celiac disease // Hum Immunol. - 2002 Jun. - Vol. 63 (6). - P. 502-507.
  18. Petronzelli F., Bonamico M., Ferrante P. et al. Genetic contribution of the HLA region to the familial clustering of coeliac disease // Ann Hum Genet. - 1997. - Vol. 61. - P. 307-317
  19. Ploski R., Ek J., Thorsby E., Sollid L. M. On the HLA-DQ (А1*0501, В1*0201)-associated susceptibility in celiac disease: a possible gene dosage effect of DQB1*0201 // Tissue Antigens. - 1993. - Vol. 41. - P. 173-177,
  20. Polvi A., Arranz E., Fernandez-Arquero M., Collin P., Mäki M., Sanz A., Calvo C., Maluenda C., Westman P., de la Concha E. G., Partanen J. HLA-DQ2-negative celiac disease in Finland and Spain. // Hum.Immunol. - 1998. - Vol. 59. - P. 169-175.
  21. Robinson J., Waller M. J., Parham P., de Groot N., Bontrop R., Kennedy L. J., Stoehr P., Marsh S. G. IMGT/HLA and IMGT/MHC: sequence databases for the study of the major histocompatibility complex // Nucleic Acids Res. - 2003. - Vol. 31. - P. 311-314.
  22. Robinson J., Matthew., Parham P. Julia G. Bodmer and Steven G. Marsh E IMGT/HLA Database-a sequence database for the human nvajor histocompatibility complex // Nucleic Acids Research. - 2001. - Vol. 29, 1 - P. 210-213.
  23. Shewry P. R., Napier J. A., Tatham A. S. Seed storage proteins: structures and biosynthesis // Plant Cell. - 1995. - Vol. 7. - P. 945-956.
  24. Sollid L. M. Coeliac disease: dissecting a complex inflammatory disorder // Nat Rev Immunol. - 2002. - Vol. 2. - P. 647-655.
  25. Sollid L. M. Molecular basis of celiac disease // Annu Rev Immunol. - 2000. - Vol. 18. - P. 53-81.
  26. Sollid L. M. et al. Evidence for a primary association of celiac disease to a particular HLA-DQ α/β heterodimer. // J. Exp. Med. - 1989. - Vol. 169. - P. 345-350.
  27. Spurkland A., Sollid L. M., Polanco I., Vartdal F., Thorsby E. Hla-dr and -dq genotypes of celiac disease patients serologically typed to be non-dr3 or non-dr5/7. // Hum Immunol. - 1992. - Vol. 35. - P. 188-192.
  28. Van Belzen M. J., Koeleman B. P., Crusius J. B. et al. Defining the contribution of the HLA region to cis DQ2-positive coeliac disease patients // Genes Immun. - 2004 May. - Vol. 5 (3). - P. 215-220.
  29. Van de Wal Y., Kooy Y. M. C., Drijfhout J. W. et al. Unique peptide binding characteristics of the disease-associated DQ (a1*0501, b1*0201) vs the nondisease-associated DQ (a1*0201, b1*0202) molecule. // Immunogenetics. - 1997. - Vol. 46. - P. 484-492.
  30. Zubillaga P., Vidales M. C., Zubillaga I., Ormaechea V., García-Urkía N., Vitoria J. C. HLA-DQA1 and HLA-DQB1 genetic markers and clinical presentation in celiac disease. // J Pediatr Gastroenterol Nutr. - 2002. - Vol. 34. - P. 548-554.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© Захарова И.Н., Боровик Т.Э., Рославцева Е.А., Касаткина Е.Н., Дмитриева Ю.А., 2014

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License.
 


Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».