Изучение динамики концентраций аллергенспецифических секреторных иммуноглобулинов A в слюне, интерлейкина 4 и интерферона γ в сыворотке крови как предиктивных биомаркеров эффективности аллергенспецифической иммунотерапии

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Только для подписчиков

Аннотация

Обоснование. Единственным патогенетическим методом лечения респираторных аллергических заболеваний является аллергенспецифическая иммунотерапия. Несмотря на то что данный метод используется более 100 лет, его точные механизмы продолжают изучаться, а предиктивные биомаркеры, позволяющие оптимизировать отбор пациентов для проведения терапии, отсутствуют.

Цель исследования — оценка клинической значимости изменения уровней аллергенспецифических секреторных иммуноглобулинов A в слюне, интерлейкина 4 и интерферона γ в сыворотке крови как предиктивных биомаркеров реализации эффекта аллергенспецифической иммунотерапии у пациентов с респираторной аллергией.

Материалы и методы. В проспективное одноцентровое исследование включены пациенты с аллергическим ринитом и бронхиальной астмой или без нее, обусловленными сенсибилизацией к аллергенам клещей домашней пыли, а также здоровые добровольцы. Пациенты группы лечения получали терапию сублингвальными аллергенами клещей домашней пыли в течение полугода, на контрольных визитах (до, через 2 и 6 мес терапии) оценивали выраженность симптомов. У здоровых добровольцев однократно, у пациентов группы лечения на контрольных визитах осуществляли забор биоматериала для оценки концентраций аллергенспецифических секреторных иммуноглобулинов A в слюне, интерлейкина 4 и интерферона γ в сыворотке методом иммуноферментного анализа.

Результаты. В группы лечения и контроля включены по 10 взрослых добровольцев, сопоставимых по возрасту, полу, исходному уровню цитокинов (p >0,05). В группе лечения отмечался более высокий исходный уровень аллергенспецифических секреторных иммуноглобулинов A в слюне (p <0,001). У всех пациентов через 6 мес терапии достигнуто клиническое улучшение в отношении симптомов аллергического ринита, у пациентов с бронхиальной астмой — через 2 мес терапии, при этом данный эффект был устойчивым в течение всего периода наблюдения. При оценке изменений биомаркеров показаны значительное увеличение уровня аллергенспецифических секреторных иммуноглобулинов A в слюне ко 2-му месяцу лечения (p = 0,006), повышение концентрации интерферона γ в сыворотке — к 6-му месяцу (p = 0,002). Концентрация интерлейкина 4 в сыворотке увеличивалась ко 2-му (p = 0,002) и снижалась к 6-му (p = 0,002) месяцу. Изменение концентраций аллергенспецифических секреторных иммуноглобулинов A в слюне, интерлейкина 4 в сыворотке крови не коррелировало с эффектом терапии, изменение концентрации интерферона γ коррелировало с эффектом терапии через 6 мес в отношении симптомов аллергического ринита (rs = −0,782; p = 0,012) и бронхиальной астмы (rs = 0,943; p = 0,017).

Заключение. Полученные результаты свидетельствуют о том, что изменение уровней Th1- и Th2-цитокинов в сыворотке крови, индукция синтеза аллергенспецифических секреторных иммуноглобулинов A в ротовой полости участвуют в реализации эффекта сублингвальной аллергенспецифической иммунотерапии. Данные корреляционного анализа, оцененные на двух- и шестимесячном интервале при проведении аллергенспецифической иммунотерапии позволяют выделить изменения уровня концентрации интерферона γ в сыворотке в качестве потенциального предиктивного биомаркера эффективности терапии.

Об авторах

Дарья Олеговна Тимошенко

Государственный научный центр «Институт иммунологии»

Email: d.o.timoshenko@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-7585-1390
SPIN-код: 2714-0906

MD

Россия, Москва

Оксана Михайловна Курбачева

Государственный научный центр «Институт иммунологии»; Российский университет медицины

Email: kurbacheva@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-3250-0694
SPIN-код: 5698-6436

д-р мед. наук, профессор

Россия, Москва; Москва

Игорь Владимирович Андреев

Государственный научный центр «Институт иммунологии»

Email: iva66@list.ru
ORCID iD: 0000-0001-6162-6726
SPIN-код: 8072-9669

канд. мед. наук

Россия, Москва

Александр Игоревич Андреев

Государственный научный центр «Институт иммунологии»

Email: cahek_ahdreeb@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-6257-6289
SPIN-код: 7126-4748
Россия, Москва

Ксения Олеговна Нечай

Федеральный научно-клинический центр специализированных видов медицинской помощи и медицинских технологий

Email: xenya.ne4ay2016@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-6052-9721
SPIN-код: 7206-6660
Россия, Москва

Мария Викторовна Ходжава

Государственный научный центр «Институт иммунологии»

Email: educate.lec@gmail.com
ORCID iD: 0009-0005-5140-1554
SPIN-код: 3046-8033

канд. фарм наук

Россия, Москва

Александр Игоревич Мартынов

Государственный научный центр «Институт иммунологии»

Автор, ответственный за переписку.
Email: immune48@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-9761-8058
SPIN-код: 5829-5580

канд. мед. наук

Россия, Москва

Наталья Ивановна Ильина

Государственный научный центр «Институт иммунологии»; Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова

Email: instimmun@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-3556-969X
SPIN-код: 6715-5650

д-р мед. наук, профессор

Россия, Москва; Москва

Муса Рахимович Хаитов

Государственный научный центр «Институт иммунологии»; Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова

Email: mr.khaitov@nrcii.ru
ORCID iD: 0000-0003-4961-9640
SPIN-код: 3199-9803

д-р мед. наук, профессор, академик РАН

Россия, Москва; Москва

Список литературы

  1. Российская ассоциация аллергологов и клинических иммунологов, Национальная медицинская ассоциация оториноларингологов, Союз педиатров России. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению аллергического ринита. 2022.
  2. Гущин И.С., Курбачева О.М. Аллергия и аллергенспецифическая иммунотерапия. М.: Фармус Принт Медиа, 2010.
  3. Российское респираторное общество, Российская ассоциация аллергологов и клинических иммунологов, Союз педиатров России. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению бронхиальной астмы. 2024.
  4. Linneberg A, Henrik Nielsen N, Frølund L, et al. The link between allergic rhinitis and allergic asthma: a prospective population-based study. The Copenhagen Allergy Study. Allergy. 2002;57(11):1048–1052. doi: 10.1034/j.1398-9995.2002.23664.x EDN: BESRHR
  5. Agache I, Lau S, Akdis CA, et al. EAACI Guidelines on Allergen Immunotherapy: house dust mite-driven allergic asthma. Allergy. 2019;74(5):855–873. doi: 10.1111/all.13749 EDN: JFOYQP
  6. Российская ассоциация аллергологов и клинических иммунологов. Федеральные клинические рекомендации по проведению аллерген-специфической иммунотерапии. 2013.
  7. Pavlova KS, Timoshenko DO, Gushchin IS, Kurbacheva OM. Allergen immunotherapy: on the path to achieving immune tolerance. Immunologiya. 2024;45(1):82–90. (In Russ.) doi: 10.33029/1816-2134-2024- 45-1-82-90 EDN: EGMDEG
  8. Shamji MH, Kappen JH, Akdis M, et al. Biomarkers for monitoring clinical efficacy of allergen immunotherapy for allergic rhinoconjunctivitis and allergic asthma: an EAACI Position Paper. Allergy. 2017;72(8):1156–1173. doi: 10.1111/all.13138 EDN: YEVYBI
  9. Timoshenko DO, Pavlova KS, Kurbacheva OM. Searching for predictive biomarkers of allergen-specific immunotherapy efficacy based on modern concepts of its mechanisms. Russian Journal of Allergy. 2023;20(2):187–200. (In Russ.) doi: 10.36691/RJA7526 EDN: MGNRTD
  10. Van de Veen W, Akdis M. Tolerance mechanisms of allergen immunotherapy. Allergy. 2020;75(5):1017–1018. doi: 10.1111/all.14126 EDN: FPAJHL
  11. Jutel M, Akdis M, Budak F, et al. IL-10 and TGF-beta cooperate in the regulatory T cell response to mucosal allergens in normal immunity and specific immunotherapy. Eur J Immunol. 2003;33(5):1205–1214. doi: 10.1002/eji.200322919
  12. Faith A, Richards D, Verhoef A, et al. Impaired secretion of interleukin-4 and interleukin-13 by allergen-specific T cells correlates with defective nuclear expression of NF-AT2 and jun B: relevance to immunotherapy. Clin Exp Allergy. 2003;33(9):1209–1215. doi: 10.1046/j.1365-2222.2003.01748.x EDN: ETVKNP
  13. Ebner C, Siemann U, Bohle B, et al. Immunological changes during specific immunotherapy of grass pollen allergy: reduced lymphoproliferative responses to allergen and shift from TH2 to TH1 in T-cell clones specific for Phl p 1, a major grass pollen allergen. Clin Exp Allergy. 1997;27(9):1007–1015. doi: 10.1111/j.1365-2222.1997.tb01252.x
  14. Fanta C, Bohle B, Hirt W, et al. Systemic immunological changes induced by administration of grass pollen allergens via the oral mucosa during sublingual immunotherapy. Int Arch Allergy Immunol. 1999;120(3):218–224. doi: 10.1159/000024270
  15. Cosmi L, Santarlasci V, Angeli R, et al. Sublingual immunotherapy with Dermatophagoides monomeric allergoid down-regulates allergen-specific immunoglobulin E and increases both interferon-gamma- and interleukin-10-production. Clin Exp Allergy. 2006;36(3):261–272. doi: 10.1111/j.1365-2222.2006.02429.x
  16. Bohle B, Kinaciyan T, Gerstmayr M, et al. Sublingual immunotherapy induces IL-10-producing T regulatory cells, allergen-specific T-cell tolerance, and immune deviation. J Allergy Clin Immunol. 2007;120(3):707–713. doi: 10.1016/j.jaci.2007.06.013
  17. Wachholz PA, Nouri-Aria KT, Wilson DR, et al. Grass pollen immunotherapy for hayfever is associated with increases in local nasal but not peripheral Th1:Th2 cytokine ratios. Immunology. 2002;105(1):56–62. doi: 10.1046/j.1365-2567.2002.01338.x EDN: BALLAB
  18. Francis JN, Till SJ, Durham SR. Induction of IL-10+CD4+CD25+T cells by grass pollen immunotherapy. J Allergy Clin Immunol. 2003;111(6):1255–1261. doi: 10.1067/mai.2003.1570
  19. Liu J, Hu M, Tao X, et al. Salivary IgG4 levels contribute to assessing the efficacy of Dermatophagoides pteronyssinus subcutaneous immunotherapy in children with asthma or allergic rhinitis. J Clin Med. 2023;12(4):1665. doi: 10.3390/jcm12041665 EDN: DBZSTK
  20. Scadding G, Calderon M, Shamji M, et al. Effect of 2 years of treatment with sublingual grass pollen immunotherapy on nasal response to allergen challenge at 3 years among patients with moderate to severe seasonal allergic rhinitis: The GRASS Randomized Clinical Trial. JAMA. 2017;317(6):615–625. doi: 10.1001/jama.2016.21040 EDN: YWZZCL
  21. Shamji MH, Kappen J, Abubakar-Waziri H, et al. Nasal allergen-neutralizing IgG 4 antibodies block IgE-mediated responses: novel biomarker of subcutaneous grass pollen immunotherapy. J Allergy Clin Immunol. 2019;143(3):1067–1076. doi: 10.1016/j.jaci.2018.09.039
  22. Shamji MH, Larson D, Eifan A, et al. Differential induction of allergen-specific IgA responses following timothy grass subcutaneous and sublingual immunotherapy. J Allergy Clin Immunol. 2021;148(4):1061–1071.e11. doi: 10.1016/j.jaci.2021.03.030 EDN: LXJXMZ
  23. Virchow JC, Backer V, Kuna P, et al. Efficacy of a house dust mite sublingual allergen immunotherapy tablet in adults with allergic asthma: a randomized clinical trial. JAMA. 2016;315(16):1715–1725. doi: 10.1001/jama.2016.3964 EDN: YCQFSX
  24. Mosbech H, Deckelmann R, de Blay F, et al. Standardized quality (SQ) house dust mite sublingual immunotherapy tablet (ALK) reduces inhaled corticosteroid use while maintaining asthma control: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Allergy Clin Immunol. 2014;134(3):568–575.e7. doi: 10.1016/j.jaci.2014.03.019 EDN: UQGYIP
  25. Okubo K, Masuyama K, Imai T, et al. Efficacy and safety of the SQ house dust mite sublingual immunotherapy tablet in Japanese adults and adolescents with house dust mite-induced allergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol. 2017;139(6):1840–1848.e10. doi: 10.1016/j.jaci.2016.09.043
  26. Timoshenko DO, Pavlova KS, Kurbacheva OM. Allergen-specific immunotherapy and real-world evidence. Russian Journal of Allergy. 2022;19(2):190–200. (In Russ.) doi: 10.36691/RJA1535 EDN: AWUMWE
  27. López J, imam M, Satitsuksanoa P, et al. Mechanisms and biomarkers of successful allergen-specific immunotherapy. Asia Pac Allergy. 2022;12(4): doi: 10.5415/apallergy.2022.12.e45 EDN: RXEKCE
  28. Shamji MH, Durham SR. Mechanisms of allergen immunotherapy for inhaled allergens and predictive biomarkers. J Allergy Clin Immunol. 2017;140(6):1485–1498. doi: 10.1016/j.jaci.2017.10.010
  29. Shamji MH, Valenta R, Jardetzky T, et al. The role of allergen-specific IgE, IgG and IgA in allergic disease. Allergy. 2021;76(12):3627–3641. doi: 10.1111/all.14908 EDN: RLOASH

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Схема проведения исследования. Примечание. СЛИТ — сублингвальная аллергенспецифическая иммунотерапия; КДП — клещи домашней пыли; ИЛ — интерлейкин; ИФН — интерферон; sIg — секреторный иммуноглобулин.

Скачать (650KB)
Метаданные
3. Рис. 2. Изменение концентраций аллергенспецифических секреторных иммуноглобулинов A (sIgA) на фоне проведения аллергенспецифической иммунотерапии: a — статистически значимое увеличение концентрации sIgA в слюне ко 2-му месяцу терапии (p = 0,006); b — статистически значимое увеличение концентрации sIgA в слюне к 6-му месяцу терапии относительно исходного уровня (p = 0,006); c — статистически значимое снижение концентрации sIgA в слюне к 6-му месяцу терапии относительно концентрации через 2 мес лечения (p = 0,006). Примечание. ДИ — доверительный интервал; V0 — до терапии; V1 — через 8 нед терапии; V2 — через 24 нед терапии.

Скачать (348KB)
Метаданные
4. Рис. 3. Изменение концентраций цитокина интерлейкина (ИЛ) 4 на фоне проведения аллергенспецифической иммунотерапии: a — статистически значимое увеличение концентрации ИЛ-4 ко 2-му месяцу терапии (p = 0,002); b — статистически значимое снижение концентрации ИЛ-4 к 6-му месяцу терапии относительно концентрации через 2 мес лечения (p = 0,002). Примечание. ДИ — доверительный интервал; V0 — до терапии; V1 — через 8 нед терапии; V2 — через 24 нед терапии.

Скачать (220KB)
Метаданные
5. Рис. 4. Изменение концентраций интерферона (ИФН) γ на фоне проведения аллергенспецифической иммунотерапии: a — отсутствие статистически значимой разницы в концентрациях ИФН γ на исходном уровне и через 2 мес терапии (p = 0,107); b — статистически значимое увеличение концентрации ИФН γ к 6-му месяцу терапии относительно исходного уровня (p = 0,002). Примечание. ДИ — доверительный интервал; V0 — до терапии; V1 — через 8 нед терапии; V2 — через 24 нед терапии.

Скачать (217KB)
Метаданные

© ИД "АБВ-пресс", 2025

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».